Amicacina liposomal en suspensión

Amicacina liposomal en suspensión. Penetración en biopelículas de MNT y macrófagos.

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Las micobacterias no tuberculosas (MNT) causan infecciones pulmonares en enfermos con daño pulmonar estructural, inmunidad alterada u otros factores de riesgo.

La prevalencia de la enfermedad humana atribuible a la MNT ha aumentado en las últimas dos décadas. Se estima que en los EE.UU. habrá entre 75 000 y 105 000 enfermos con enfermedad pulmonar por MNT diagnosticada al final de 2018. De ellos, entre 10 000 y 15 000 se estima que no respondan al tratamiento preestablecido con terapia convencional. En la Unión Europea, solo en 5 países (Francia, Alemania, Italia, España y el Reino Unido) habrá aproximadamente 14 000 enfermos con enfermedad pulmonar por MNT, de los cuales unos 1 400 no responderán al tratamiento convencional.

La administración de antibióticos a los sitios donde se localizan estas infecciones es un gran obstáculo de la terapia debido a que las infecciones pulmonares por MNT pueden persistir en las biopelículas o como infecciones intracelulares dentro de los macrófagos.

Los tratamientos inhalados pueden mejorar el suministro de antibióticos a los pulmones, pero el suministro eficiente de nebulización, la distribución pulmonar y la penetración en las biopelículas y macrófagos son retos considerables para este enfoque.

Jimin Zhang (Insmed, Bridgewater, New Jersey, EE.UU.), como primer firmante, y 9 autores más de la misma institución y de la Oregon State University, publican en Frontiers of Microbiology un artículo acerca de amicacina liposomal relacionada con las micobacterias.

Los investigadores desarrollaron una suspensión de liposomas de amicacina para inhalar (ALIS). La nebulización de ALIS proporciona partículas dentro del rango de tamaño respirable que se distribuyen a los compartimientos de los pulmones central y periférico en los seres humanos.

La eficacia in vitro e in vivo de ALIS frente a MNT se ha demostrado previamente. Las preguntas claves son si ALIS penetra las biopelículas de MNT y mejora la absorción de amicacina en los macrófagos.

Los autores detectaron que ALIS penetró eficazmente en las biopelículas y redujo, de forma dependiente de la concentración, la cantidad de micobacterias viables. Además, encontraron que ALIS mejoró la absorción de amicacina unas 4 veces en macrófagos cultivados, en comparación con amicacina libre.

En ratas, la ALIS inhalada aumentó las concentraciones de amicacina en los macrófagos pulmonares en 5-8 veces a las 2, 6 y 24 horas después de la dosis y retuvo más amicacina a las 24 horas en las vías respiratorias y el tejido pulmonar que la inhalación de amicacina libre. En comparación con la amicacina libre intravenosa, una terapia estándar para la enfermedad pulmonar por MNT con mala respuesta y grave, ALIS aumentó el área media bajo la curva de concentración-tiempo en el tejido pulmonar, las vías respiratorias y los macrófagos en 42-, 69-, y 274 veces. Estos datos demuestran que ALIS penetra eficazmente en las biopelículas de MNT, mejora la absorción de amicacina en los macrófagos, tanto in vitro como in vivo, y retiene la amicacina en las vías respiratorias y el tejido pulmonar.

ALIS representa un nuevo enfoque de tratamiento prometedor para pacientes con enfermedad pulmonar MNT refractaria a tratamiento con pautas que incorporan amicacina.

Ahora, hay un ensayo clínico en curso, desarrollado por Insmed, de Fase III (CONVERT Study), para confirmar un ensayo anterior, aleatorizado y abierto, que agrega ALIS a la pauta de la terapia, para el tratamiento de la infección pulmonar por MNT grave que no responde a la terapia convencional y cuya valoración primaria es la conversión clínica y estadísticamente significativa de cultivos positivos en negativos al cabo de 6 meses. Se está llevando a cabo en 18 países en más de 128 centros.

Zhang J, et al. Amikacin liposome inhalation suspension (ALIS) penetrates nontuberculous mycobacterial biofilms and enhances amikacin uptake into macrophages. Front Microbiol 2018; doi: 10.3389/fmicb.2018.00915

http://investor.insmed.com/releasedetail.cfm?releaseid=1039069