Análogos de teixobactina

4311 La teixobactina es un nuevo antibiótico denominado, procedente de una bacteria gramnegativa no cultivable, Eleftheria terrea, de la clase Betaproteobacteria. Se descubrió durante el análisis de 10.000 compuestos de origen bacteriano, empleando el iChip, partieendo únicamente de 1 g de muestra de suelo de un campo de Maine (EE.UU.) con un rico ecosistema de organismos (nematodos, protozoos, bacterias, hongos, etc.) y otros pequeños seres vivos.

El antibiótico inhibe la síntesis de la pared celular mediante la unión a una diana altamente conservado del lípido II (precursor del peptidoglucano) y el lípido III (precursor del ácido teicoico de la pared celular). La actividad es solo sobre bacterias grampositivas, incluyendo Staphylococcus aureus, Clostridium difficile y Mycobacterium tuberculosis, sin que se haya detectado mutantes resistentes. El antibiótico no puede penetrar en las bacterias gramnegativas.

4312 Químicamente, la teixobactin es un depsipéptido antibacteriano que consiste en cuatro D-aminoácidos y uno raro, el L-alo-enduracididina. El L-alo-enduracididina es importante para la actividad antibacteriana del compuesto; sin embargo, también es un factor limitante clave en el desarrollo de análogos del antibiótico debido a varios retos en su síntesis de múltiples pasos y acoplamientos largos y repetitivos (16-30 horas).

Debido a todos estos desafíos, la síntesis total de teixobactina es laboriosa y de bajo rendimiento (3,3%).

Anish Parmar (School of Pharmacy, University of Lincoln, UK) y otros 12 autores más ingleses, belgas, holandeses y singapurenses, en un trabajo publicado en Chemical Science, muestran un diseño único, desarrollando una síntesis rápida (acoplamiento asistido por onda de 10 min por aminoácido, ciclación de 30 min) de varios análogos altamente potentes de teixobactina con rendimientos de 10-24%, reemplazando la L-alo- enduracididina con residuos no polares, tales como leucina e isoleucina, disponibles comercialmente.

4313 Lo más importante es que los análogos de Leu10-teixobactina e Ile10-teixobactina han mostrado una actividad antibacteriana potente contra un panel más amplio de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y Enterococcus faecalis resistente a la vancomicina (ERV). Además, estos análogos sintéticos, a pesar de su diseño más simple y facilidad de síntesis, mostraron actividad antibacteriana idéntica a la teixobactina natural (CMI 0,25 μg/mL-1) contra la SARM ATCC 33591.

Los investigadores confirman la unión de lípidos II y han medido las afinidades de unión de residuos de aminoácidos individuales de Ala10-teixobactina hacia el geranil pirofosfato por RMN para comprender la naturaleza y la fuerza de las interacciones de unión.

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Contrariamente a la comprensión actual, se demuestra que un aminoácido catiónico en la posición 10 no es esencial para la unión al blanco (lípido II) y la potente actividad antibacteriana de la teixobactina. De este modo, los autores muestran pruebas en contra de las muchas suposiciones hechas sobre el mecanismo de acción de este nuevo e interesante antibiótico. La introducción de un residuo no catiónico en la posición 10 permite una tremenda diversificación en el diseño y la síntesis de análogos muy potentes de teixobactina y sienta las bases para el desarrollo de análogos de teixobactina como nuevas moléculas similares a los fármacos dirigidos frente a SARM y Mycobacterium tuberculosis.

Por otro lado, el análogo, D-Arg4-Leu10-teixobactin 2, no es citotóxico in vitro e in vivo y, lo que es más importante, en un modelo de ratón de queratitis por S. aureus, la instilación tópica del péptido 2 disminuyó la carga microbiana bacteriana (> 99,0% de reducción) y el edema corneal en comparación con la córnea no tratada.

Ling LL, et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 2015; 517: 455–459. doi:10.1038/nature14098

Parmar A, et al. Teixobactin analogues reveal enduracididine to be non-essential for highly potent antibacterial activity and lipid II binding. Chem Sci 2017; doi: 10.1039/C7SC03241B

Parmar A, et al. Design and syntheses of highly potent teixobactin analogues against Staphylococcus aureus, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-resistant Enterococci (VRE) in vitro and in vivo. J. Med. Chem 2018. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b01634