Aprobado por la FDA Zebraxa® (ceftolozano/tazobactan) 3g para el tratamiento de adultos con neumonía nosocomial y la asociada a ventilación asistida

100000000000017F000000A98C632017FE91D9BD La prevalencia de infecciones multi-resistentes, incluida la neumonía bacteriana adquirida en el hospital y la neumonía bacteriana asociada a los respiradores (HABP/VABP), ha ido en aumento en los últimos años. Estas infecciones siguen siendo un reto clínico significativo ya que se asocian con morbilidad y mortalidad considerables, y piden el desarrollo de nuevos antibióticos. La HABP tienen una tasa de mortalidad más alta, un 39%, que la VABP), un 27%. La necesidad de cubrir diversos patógenos en estas infecciones, incluyendo Pseudomonas aeruginosa y ciertas Enterobacteriaceae es evidente. Por otro lado, los ensayos clínicos de HABP/VABP son muy costosos de llevar a cabo debido a sus complejos diseños de procedimiento y la dificultad de incorporar y mantener enfermos.

Recientemente, el 3 de junio de 2019, se dio a conocer en una nota de prensa, que la “Food and Drug Administration” norteamericana (FDA) había aprobado el uso de Zebraxa® (ceftolozano y 10000201000000FA000000C8040889AFAAFEE0C0tazobactan) de Merck, MSD en Europa, a dosis de 3g, para el tratamiento de HABP y VABP de enfermos mayores de 18 años en situación crítica causadas por los siguientes microorganismos sensibles: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa y Serratia marcescens. Zebraxa® había sido designado previamente por la FDA como de revisión prioritaria.

Hasta ahora, el antibiótico estaba aprobado en Estados Unidos y Europa, en infusión endovenosa, para el tratamiento de enfermos adultos con infecciones urinarias complicadas, incluyendo pielonefritis, causadas por los siguientes microorganismos gramnegativos: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis y Pseudomonas aeruginosa.

La nueva aprobación se basa en los resultados de ensayo central de fase 3, ASPECTO-NP, cuyos resultados fueron presentados en el 29 Congreso Europeo de la Sociedad de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas celebrado en abril, en Ámsterdam (Holanda), poster P1917.

Un total de 726 enfermos adultos hospitalizados con HABP/VABP se inscribieron en un estudio doble ciego multinacional (NCT 02070757) que comparó Zebraxa® 3g (ceftolozane 2g y tazobactan 1g) por vía intravenosa cada 8 horas con meropenem (1g por vía intravenosa cada 8 horas) durante 8 a 14 días de terapia. Todos los enfermos tuvieron que ser intubados y con ventilación mecánica al azar.

10000000000000C90000007C5594531E60451FF4La eficacia se evaluó basándose en la mortalidad por todas las causas en el día 28 y la curación clínica, definida como la resolución completa o la mejoría significativa de los signos y síntomas de la infección índice en la visita de prueba de curación (COT) que se produjo de 7 a 14 días después del final del tratamiento.

De los 726 pacientes de la población de ITT, la edad media fue de 62 años y el 44% de la población era ≥65 años, con un 22% ≥75 años de edad. La mayoría de los enfermos eran raza blanca (83%), hombres (71%) y de Europa del Este (64%). La puntuación media de APACHE II fue de 17 y el 33% de los enfermos que tuvieron una puntuación inicial ≥ 20. Todos los sujetos recibieron ventilación mecánica y 519 (71%) VABP.

En la aleatorización, la mayoría de los enfermos habían estado hospitalizados durante 5 días o más (77%) y estaban en una UCI (92%), con 49% de los mismos ventilados durante ≥ 5 días. Al inicio del estudio, el 36% de los enfermos tenían una depuración de creatinina (CrCl) inferior a 80 mL/min. De éstos, el 14% tenía CrCl inferior a 50 mL/min.

Aproximadamente en el 13% de los enfermos estaba fallando su tratamiento antibacteriano inicial. Al inicio del estudio, 15% de los enfermos tenían bacteriemia… Las comorbilidades clave incluyeron diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica con tasas de 22%, 16% y 12%, respectivamente.

Zebraxa® no fue inferior al meropenen en cuanto a mortalidad por todas las causas durante 28 días en la población de ITT, 24,0% (87/362) y 25,3% (92/364) respectivamente, para una diferencia de proporción ponderada de 1,1 (IC del 95% estratificado: -5,13; 7,39; margen de no inferioridad del 10%).

Además, Zebraxa® no fue inferior al meropenen en la respuesta clínica de la prueba de curación (7-14 días después del final del tratamiento) en la población ITT, 54,4% (197/362) y 53,3% (194/364) respectivamente, para una diferencia de proporción ponderada de 1,1 (IC del 95% estratificado: -6,17; 8,29; margen de no inferioridad del 12,5%).

1000020100000225000001283D2700F1E486F647En el subgrupo de HABP ventilado, se observó a los 28 días una respuesta favorable para Zebraxa® en la mortalidad por todas las causas, 24,2% (24/99) para Zebraxa® y 37,0% (40/108) para el meropenem, respectivamente, para una diferencia de proporción ponderada de 12,8 (IC del 95% estratificado: 0,18; 24,75). En el subgrupo VABP, la mortalidad por todas las causas a los 28 días fue de 24,0% (63/263) para Zebraxa® y 20,3% (52/256) para el meropenen, para una diferencia de proporción ponderada de -3,6 (IC del 95% estratificado: -10,74; 3,52).

Las reacciones adversas en el 2% o más de los enfermos que recibieron Zebraxa® en el estudio incluyeron aumento de las transaminasas hepáticas 11,9% (43/361), insuficiencia renal 8,9% (32/361), diarrea 6,4% (23/361), hemorragia intracraneal 4,4% (16/361), vómitos 3,3% (12/361), y colitis por Clostridium difficile 2,8% (10/361). La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas se produjo en el 1,1% (4/361) de los enfermos que recibieron Zebraxa® y en el 1,4% (5/359) de los que recibieron meropenen.

Zebraxa® está contraindicado en enfermos con hipersensibilidad grave conocida a los componentes de la formulación (ceftolozano/tazobactam), piperacilina/tazobactan, u otros miembros de la clase de antibióticos β-lactámicos. También se debe tener en cuenta la diarrea asociada al Clostridium difficile (CDAD), que se ha notificado con casi todos los agentes antibacterianos de uso sistémico.

En resumen, el régimen de dosis de 3 gramos de ceftolozano/tazobactan es un tratamiento eficaz y bien tolerado para enfermos en estado crítico con neumonía nosocomial por gramnegativos y sometidos a ventilación mecánica.

https://investors.merck.com/news/press-release-details/2019/FDA-Approves-Mercks-ZERBAXA-ceftolozane-and-tazobactam-3g-Dose-for-the-Treatment-of-Adults-with-Hospital-Acquired-and-Ventilator-Associated-Bacterial-Pneumonia-HABPVABP/default.aspx

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02070757