Baloxavir

Baloxavir

3.1Baloxavir marboxil, originalmente S-033188 (Xofluza), es un fármaco antiviral para el tratamiento de la gripe A y B desarrollado por la compañía Shionogi Inc., un laboratorio farmacéutico japonés con base en Osaka.

El medicamento, es el primer fármaco aprobado a través de sakigake, término que describe el sistema de revisión acelerada, fue aprobado, en febrero de 2018, por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón para su uso en el país, Está indicado para el tratamiento de estos dos tipos de gripe, de adultos y niños. El fármaco se encuentra en la última fase de ensayos clínicos en los Estados Unidos, la UE y otros países.

La FDA había otorgado una revisión prioritaria a baloxavir marboxil y decidiría si lo aprueba para fines de este año. Se espera que la FDA tome la decisión el 24 de diciembre de 2018. La aprobación del fármaco supondría el primer medicamento nuevo contra la gripe que llegará en años al mercado de EE. UU. y el primero con un nuevo mecanismo de acción en 20 años frente a este virus.

A principios de 2018, la compañía farmacéutica Roche, ha adquirido la licencia para vender Xofluza internacionalmente, excepto en Japón y Taiwan en donde el fármaco se comercializara exclusivamente por Shionogi & Co., Ltd. 3.2

 

Baloxavir marboxil (Xofluza) se presenta en tabletas de 10 y 20 mg, para administración por vía oral.

 

En un artículo firmado en primer lugar por Young-A Heo, publicado en Drugs, se resumen los hitos del desarrollo de baloxavir que condujeron a esta primera aprobación mundial para las infecciones por el virus de la gripe A o B.

El nuevo fármaco ha demostrado en ensayos clínicos que disminuye la duración de los síntomas de la gripe con una dosis, lo que facilitaría el cumplimiento de la terapia y reducción significativa en la diseminación viral en solo un día.

3.3
Si iben los antivirales no curan la gripe de la misma manera que un antibiótico puede curar la faringitis estreptocócica, siguen siendo útiles, ya que reducen el tiempo que la gente está enferma y hacen que sea menos probable la mortalidad.

Baloxavir funciona de una manera diferente.
El medicamento es un inhibidor de la endonucleasa CAP dependiente de cap (
residuo 7-métilguanosina unido a la ARNm por un enlace 5′-5′ trifosfato), una enzima que requiere el virus para poder replicarse. La endonucleasa del virus de la gripe es un subdominio esencial de la enzima ARN polimerasa viral. Esta enzima procesa los pre-ARNm del huésped para que sirvan como cebadores para el ARNm viral y, por lo tanto, ha sido un objetivo común para los estudios de los fármacos contra la gripe. Ayuda a detener la replicación de virus en una etapa temprana.

Un estudio de 2016-2017 en 1.436 personas en los EE. UU. y Japón mostró que una dosis oral redujo el tiempo en que las personas estuvieron enfermas a 2,5 días de aproximadamente 3,3 días; también que redujo el tiempo que las personas tuvieron fiebre de un promedio de 42 horas a solo un día, y disminuyo la diseminación viral de cuatro días a solo uno. La reducción de la diseminación viral debería, en teoría, limitar la propagación del virus de persona a persona.
3.4

A diferencia de los inhibidores de la neuramidasa como oseltamivir y zanamivir, que impiden la liberación de partículas virales en las células infectadas, baloxavir puede prevenir la misma replicación inhibiendo la endonucleasa intracelular. Al inhibir la replicación se logra un alivio sintomático en 24 horas, según resultados publicados en el ensayo clínico CAPSTONE-1. En este estudio se controló la carga viral, tiempo de cese de diseminación viral y tiempo de resolución de fiebre y retorno a estado de salud pre-gripe. El tanto por ciento de carga viral y diseminación del virus, disminuyó en 1 día, en comparación con el oseltamivir que fue 2 días, o 4 días con el placebo; la resolución completa sintomática ocurrió en 5 días, comparada con los 7 días con placebo. El producto no causó efectos secundarios significativos.

Baloxavir ha mostrado también excelente eficacia antiviral in vitro e in vivo, con una dosis única, contra las cepas de gripe aviar H5N1 y H7N9.

Actualmente sigue en marcha el ensayo clínico denominado CAPSTONE-2, que se espera finalizare el 30 de junio de 2018 y que contribuya a que en 2019 sea aprobado el medicamento en Estados Unidos.
3.5

 

Estudios CAPSONE

El CAPSONE-1 un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico, con placebo y de control activo, que inscribió a 1 436 enfermos sin co-morbilidades diagnosticados de gripe.

Los enfermos de 20 a 64 años fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1:2 para recibir una dosis oral única de 40 u 80 mg de baloxavir marboxil (de acuerdo con el peso corporal), un placebo, o 75 mg dos veces al día de oseltamivir durante 5 días.

Los enfermos, de 12 a 19 años, fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir una dosis única de baloxavir marboxil o un placebo. Aquellos que pesaban menos de 80 kg recibían 40 mg de baloxavir marboxil, mientras que aquellos que pesaban más de 80 kg recibían 80 mg.

Los sujetos elegibles debían estar previamente sanos, con gripe sintomática sin complicaciones, definida como una temperatura axilar de al menos 38 °C, y al menos 1 síntoma respiratorio y 1 síntoma sistémico, y no haber transcurrido más de 48 horas desde el inicio de los síntomas.

Los investigadores controlaron los cambios basales de los títulos del virus, tiempo hasta el cese del virus y el tiempo hasta la resolución de la fiebre y retorno al estado de salud previo a la gripe.

El tanto por ciento de enfermos que dieron positivo para la gripe fue significativamente más bajo en el grupo de baloxavir marboxil en comparación con el grupo oseltamivir a los 1, 2 y 4 días del valor inicial en el título del virus. Además, el tiempo hasta el cese de la eliminación viral disminuyó significativamente en el brazo de baloxavir marboxil, 24 horas, frente a 72 horas en los enfermos tratados con oseltamivir, y 96 horas en aquellos que recibieron el placebo.

Los receptores de baloxavir marboxil experimentaron una resolución más rápida de la fiebre frente al placebo, 24,5 horas vs. 42 horas. El tiempo para volver al estado de salud previo a la gripe, uno de los criterios de valoración más importantes, fue 129,2 horas en los que recibieron baloxavir marboxil y 168,8 en los del grupo placebo, una diferencia de casi 40 horas. El inhibidor demostró superioridad al placebo en el tiempo de mejoría de los síntomas (TTAS), con una media de 53,7 horas frente a 80,2 horas en el grupo placebo.

En general, baloxavir marboxil fue bien tolerado con una incidencia global más baja de efectos adversos (20,7%) vs. el placebo (24,6%) u oseltamivir (24,8%), y demostrando una disminución significativa de la incidencia de efectos adversos relacionados en comparación con oseltamivir.

Se produjeron hallazgos similares de TTAS entre baloxavir marboxil y oseltamivir, sin embargo, se encontraron mejoras significativas en comparación con el placebo u oseltamivir para los puntos finales virológicos. Si bien los hallazgos clínicos son similares, el efecto virológico en el grupo del baloxavir marboxil fue mejor.

En general, baloxavir marboxil fue generalmente bien tolerado con una incidencia global más baja de efectos adversos (20,7%) vs. el placebo (24,6%) u oseltamivir (24,8%), y demostró una disminución significativa en la incidencia de efectos adversos relacionados en comparación con oseltamivir.
CAPSTONE -2 es el otro ensayo global de fase 3 que en la actualidad está en marcha en personas con alto riesgo de complicaciones relacionadas con la gripe. Shiogoni Co. es la responsable del estudio y tiene como identificador: ClinicalTrials.gov NCT02949011.

Los participantes son mayores de 12 años, de todos los sexos, que reciben dos o cuatro tabletas S 033188 de 20 mg por vía oral el día 1 y una cápsula de placebo con oseltamivir, comparado activo, por vía oral dos veces al día los días 1 a 5. Además los participantes de ≥12 años reciben dos o cuatro tabletas de placebo S 033188 el día 1 y una cápsula de placebo de oseltamivir por vía oral dos veces al día en los días 1 a 5.

La medida de resultado primaria es el tiempo para mejorar los síntomas (desde el día 1 de pretratamiento hasta el día 14)

Criterios de inclusión:

Enfermos masculinos o femeninos ≥12 años al momento de firmar el consentimiento informado, con alto riesgo de complicaciones por la gripe, con diagnóstico de gripe confirmado, con el intervalo de tiempo entre el inicio de los síntomas y los exámenes pre-dosis 48 horas o menos. Las mujeres con potencial de embarazo deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante 3 meses después de la primera dosis del fármaco del estudio.

 

Criterios de exclusión:

Enfermos con infección grave por el virus de la gripe que requieran tratamiento hospitalario, con alergia conocida al oseltamivir (Tamiflu®), que hayan recibido anteriormente baloxavir marboxil, con un peso ≤40 kg, que hayan estado expuestos a un medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores a la dosis previa exámenes, mujeres que están embarazadas, amamantando o con prueba de embarazo positiva en los exámenes previos a la dosis, con infecciones concurrentes en los exámenes previos a la dosis que requieren terapia antimicrobiana sistémica, con enfermedad hepática asociada con insuficiencia hepática, con cáncer en los últimos 5 años, infección por VIH sin tratamiento o infección por VIH tratada con un recuento de CD4 inferior a 350 células/mm3 en los últimos 6 meses, con inmunosupresión posterior a trasplante de órganos o médula ósea, corticosteroides sistémicos crónicos, dosis superior a 20 mg de prednisolona, que recibieron peramivir, laninamivir, oseltamivir, zanamivir, rimantadina, umifenovir o amantadina dentro de los 30 días previos a los exámenes previos a la dosis del antigripal, que hayan recibido un anticuerpo monoclonal en investigación para una enfermedad viral en el último año, y con un aclaramiento de creatinina conocido de ≤ 60 mL/min.

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind Study of a Single Dose of S-033188 (Baloxavir Marboxil) Compared With Placebo or Oseltamivir 75 mg Twice Daily for 5 Days in Patients With Influenza at High Risk of Influenza Complications

 

Heo YA. Baloxavir: First global approval. Drugs 2018; 78: 693-697.

doi: 10.1007/s40265-018-0899-1.

 

Portsmouth S et al. Cap-gependent endonuclease inhibitor S-033188 for the treatment of influenza: Results from a phase 3, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled study in otherwise healthy adolescents and adults with seasonal influenza. ID Week 2017.