Cefiderocol vs. imipenem en infecciones urinarias complicadas

patogenos bacterianos
La aparición de patógenos bacterianos resistentes a múltiples fármacos ha dado lugar a una emergencia de salud pública mundial y se necesitan urgentemente nuevas opciones terapéuticas. Las bacterias gramnegativas resistentes a los carbapenemes representan la mayor prioridad para gestionar la resistencia global a los antibióticos.

Cefiderocol (S-649266), una nueva cefalosporina siderófora, tiene amplia actividad contra Enterobacteriaceae y bacterias no fermentadoras, como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii, incluidas cepas resistentes a los carbapenemes. Cefiderocol, una vez dentro de la célula bacteriana, a la que penetra de manera activa uniéndose al hierro, interrumpe la síntesis del peptidoglucano, componente clave de la pared celular bacteriana.

Cefiderocol

El antibiótico, con efectos secundarios bajos, tiene potencial para convertirse en una terapia de primera línea frente a los patógenos gramnegativos más agresivos y resistentes a múltiples fármacos.

Simon Portsmouth (Shionogi & Co Ltd, Shionogi Inc., USA) y otros siete autores han publicado en Lancet Infect Diseases los resultados de un ensayo clínico que comparó cefiderocol con imipenem en el tratamiento de infecciones urinarias complicadas causadas por bacterias gramnegativas multirresistentes, evaluando la eficacia y la seguridad de lambos antibióticos.

Los investigadores hicieron un ensayo de no inferioridad de grupos paralelos, doble ciego, multicéntrico de fase 2 en 67 hospitales de 15 países. Sujetos adultos (≥18 años) ingresados con diagnóstico clínico de infección urinaria complicada con o sin pielonefritis, o aquellos con pielonefritis aguda sin complicaciones, se asignaron al azar (2:1) mediante una red interactiva o un sistema de respuesta de voz para recibir infusiones intravenosas de 1 h de cefiderocol (2 g) o imipenem-cilastatina (1 g) tres veces al día, cada 8 h durante 7–14 días. Se excluyeron los enfermos con cultivo de orina con más de dos uropatógenos, infección micótica del tracto urinario, o patógenos conocidos como resistentes a los carbapenemes.

S. Portsmouth
El criterio de valoración principal fue la combinación de resultados clínicos y microbiológicos en la prueba de curación (7 días después de la interrupción del tratamiento), que se utilizó para establecer la no inferioridad (15% y 20% de márgenes) de cefiderocol frente a imipenem-cilastatina. El análisis de eficacia primario se realizó en una población modificada por intención de tratar, que incluyó a todos los individuos asignados al azar que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y tenían un uropatógeno gramnegativo cualificado (≥1×105 unidades formadoras de colonias/mL). La seguridad se evaluó en todos los individuos asignados al azar que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio, de acuerdo con el tratamiento que recibieron.

Entre el 5 de febrero de 2015 y el 16 de agosto de 2016, 452 enfermos fueron asignados al azar a cefiderocol (n=303) o imipenem-cilastatina (n=149), de los cuales 448 (n=300 en el grupo de cefiderocol; n=148 en el grupo imipenem-cilastatina) recibieron tratamiento. De estos enfermos, 371 (n=252 enfermos en el grupo de cefiderocol; n=119 enfermos en el grupo de imipenem-cilastatina) tenían uropatógenos gramnegativos (≥1 105 UFC/ml) y se incluyeron en el análisis de eficacia primaria.

En la prueba de curación, el objetivo principal de eficacia fue alcanzado en 183 (73%) de los 252 enfermos en el grupo de cefiderocol y 65 (55%) de 119 enfermos en el grupo de imipenem-cilastatina, con una diferencia de tratamiento ajustada de 18,58% (IC 95% 8, 23–28,92; p=0,0004), estableciendo la no inferioridad del cefiderocol.

El cefiderocol fue bien tolerado. Los eventos adversos ocurrieron en 122 (41%) de 300 enfermos en el grupo de cefiderocol y 76 (51%) de 148 enfermos en el grupo de imipenem-cilastatina, con trastornos gastrointestinales (diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos y dolor abdominal) como los más comunes para ambos grupos de tratamiento (35 [12%] enfermos en el grupo de cefiderocol y 27 [18%] enfermos en el grupo de imipenem-cilastatina).

Shionogi
Los resultados del ensayo se interpretan como que, a las dosis y pautas empleadas, la infusión intravenosa de cefiderocol no fue inferior a la de imipenem-cilastatina en el tratamiento de la infección complicada del tracto urinario en personas con infecciones por bacterias gramnegativas resistentes a múltiples fármacos. Los resultados de este estudio proporcionarán la base para la presentación de una solicitud de nuevo medicamento (New Drug Application) a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos.

Están en curso ensayos clínicos de neumonía adquirida en el hospital e infecciones resistentes a los carbapenemes tratadas con cefiderocol.

Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT02321800.

Portsmouth S, et al. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Diseases 2018. http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30554-1

Choi JJ, McCarthy MW. Cefiderocol: a novel siderophore cephalosporin. Expert Opin Investig Drugs 2018; 27: 193-197. doi: 10.1080/13543784.2018.1426745.