Compuestos macromoleculares ortogonales con actividad antiviral de amplio espectro y alta selectividad sin resistencias

El tratamiento de infecciones virales sigue siendo difícil de alcanzar debido a la variación en la estructura de los virus (ARN, ADN, con envoltura, sin cubierta), junto con su capacidad para mutar brápidamente y acumular resistencias. Los autores de un trabajo firmado en primer lugar por Koji Ichiyama del Translational ID Lab, Department of Microbiology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, y publicado en la revista científica Macromolecules, presentan una estrategia general para prevenir la infección viral usando macromoléculas multi-funcionales que fueron diseñados para tener restos de manosa que compiten con los virus de las células inmunes, y grupos amino básicos que bloquean la entrada del virus a través de interacciones electrostáticas e impiden la replicación viral mediante la neutralización del pH endosomal.

Los investigadores demuestran que las células tratadas con los polímeros antivirales inhiben los receptores TIM de los virus, probablemente por interacciones electrostáticas y enlaces de hidrógeno, con valores de EC50 que van desde 2,6 hasta 6,8 mg / L, en función del tipo de receptores de TIM.

c

Cálculos de acoplamiento molecular revelaron las interacciones específicas inesperadas y generales de enlaces de hidrógeno con las proteínas de superficie virales, y ensayos de unión de los virus y células demostraron una reducción significativa en la infección después de la incubación del virus o de las células con los polímeros antivirales. Por otra parte, las macromoléculas de manosa-funcionantes previnieron eficazmente la infección del virus en las células inmunes.

Virus representativos de varias categorías, incluyendo el dengue, gripe, Chikunguña, Enterovirus 71, Ebola, Marburg y el del herpes simples, fueron probados, previniéndose eficazmente la infección viral a concentraciones de polímero tan bajas como 0,2 mg / L con selectividad muy alta (>5000) sobre células de mamíferos. La generalidad de estas interacciones electrostáticas (ortogonales de cooperación y de unión de hidrógeno) proporciona un amplio espectro de actividad antiviral.

Como el mecanismo antiviral se basa en interacciones supramoleculares no específicas entre los residuos de aminoácidos y restos de manosa/catiónicos de la macromolécula, la capacidad para formar los conjuntos de virus de polímeros y de células de polímero puede ocurrir independientemente de mutaciones virales, previniendo el desarrollo de resistencia a los fármacos antivirales.

Ichiyama K, et al. Cooperative orthogonal macromolecular assemblies with broad spectrum antiviral activity, high selectivity, and resistance mitigation. Macromolecules, 2016; 49: 2618–2629.
doi 10.1021/acs.macromol.6b00091