Control viral del HIV inducido por vacunas de HIVconsv y romidepsina

4 Según los resultados de una investigación presentada en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2017, resumen nº 119LB) celebrada del 13 al 16 de febrero de 2017 en Seattle, Washington, USA), cuyos principales investigadores son los doctores Beatriz Mothe y José Moltó (IrsiCaixa AIDS Rsr Inst y la Fundació Lluita Contra la Sida, Badalona, España), y otros científicos de Badalona y Oxford (UK) con una vacuna terapéutica podría permitir el control prolongado de la infección por el VIH en ausencia de tratamiento antirretroviral. El ensayo clínico está siendo llevado a cabo por el Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa en el Hospital Clínic de Barcelona, en el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona y en el centro comunitario BCNCheckpoint.

Para la infección por el VIH el uso combinado de vacunación terapéutica y de fármacos específicos que pueden reactivar el virus del reservorio latente (estrategias kick & kill según terminología inglesa) mantienen la promesa de lograr una cura funcional. El ensayo BCN01 (NCT01712425), completado recientemente, que consistió en una vacunación con ChAd.HIVconsv que contiene diversas secuencias del genoma del VIH ampliamente conservadas en las diversas cepas víricas para que tras su administración se genere una potente respuesta inmunitaria ante la cual al VIH le sea difícil escapar por medio de mutaciones, y MVA.HIVconsv (desarrollada por la Universidad de Oxford) en individuos tratados tempranamente (<6 meses después de la adquisición del VIH) fue capaz de redirigir las respuestas de los linfocitos T citotóxicos (CTL) hacia regiones altamente conservadas de HIV-1.

ChAdV63.HIVconsv y MVA.HIVconsv
El gen de HIVconsv está construido uniendo las 14 regiones más conservadas del proteoma del HIV-1 en una proteína quimérica. Luego este gen se ha insertado en dos vectores principales vacunales no replicantes: un adenovirus serotipo 63 de chimpancé atenuado (ChAdV63) y un virus de vacuna (vaccinia) modificado, Ankara (MVA), para construir dos vacunas candidatas: ChAdV63.HIVconsv y MVA.HIVconsv HIV-1.

La romidepsina (RMD) es un agente anticanceroso, inhibidor de la histona deacetilasa, ha mostrado la capacidad de inducir la expresión del VIH en poblaciones de CD4 con infección latente en personas con carga viral indetectable, o lo que es lo mismo, es capaz de revertir la latencia del HIV, induciendo la transcripción del VIH-1, de modo que una combinación de dos enfoques, vacuna y romidepsina, puede ayudar a lograr la cura funcional del VIH.

3 El BCN02-Romi (NCT02616874) es un estudio de un solo brazo en el que se inscribieron 15 sujetos -14 hombres- que habían participado en el ensayo BCN01. Después de 3 años de tratamiento antirretroviral y con carga viral indetectable, todos los participantes fueron inmunizados con MVA.HIVconsv (2x10E8 pfu), seguido de tres dosis semanales de romidepsina (RMD, 5 mg/m2 BSA) en las semanas 3, 4, 5, y de una segunda vacunación MVA.HIVconsv a la semana 9 del estudio.

Con la romidepsina se observaron ligeros aumentos de replicación viral, entre 50 y 400 copias/mL, en algún caso 1.000 copias/mL. Estos cambios se asociaron a elevaciones temporales de tres días de las concentraciones de CD4, de unas 200 células/mm3,

En la semana 17 se interrumpió el tratamientos antirretroviral, iniciándose la fase de pausa antirretroviral monitorizada (MAP). En el caso de rebote virológico, carga viral plasmática (pVL) aumentaba> 2.000 copias / ml, cesaba la fase MAP y se volvía al tratamiento antirretroviral.

2 Durante el estudio se realizaron mediciones del ADN del VIH de las células CD4 a las semanas 0, 3, 4, 5 y 9. Al inicio, el promedio de CD4 era de 728 células/mm3.  También se analizó el tanto por ciento de células CD8 sensibles al VIH a las semanas 0, 1, 3, 9, 10 y 13.

Quince participantes completaron todas las inmunizaciones y la administración de RMD, con pVL> 20 copias/ml. Después de la primera vacunación con MVA.HIVconsv, las respuestas de células T específicas de HIVconsv aumentaron hasta picos medios de 965 IFNg SFC/10E6 (rango 400-3,340, en PBMC crioconservados y descongelados), que fue significativamente mayor (p=0,0353) que las respuestas durante BCN01. Las respuestas disminuyeron transitoriamente en un 35% en magnitud después de RMD en 10 individuos; sin embargo, todos menos dos participantes fueron capaces de mantener o aumentar las respuestas específicas del VIH-consv después de la segunda vacunación en relación con la RMD previa, y por lo tanto fueron invitados a iniciar el MAP. Hasta la fecha, 11 pacientes han interrumpido el tratamiento: 7 tuvieron que reanudar cART en las primeras 4 semanas de MAP mientras que 4 participantes permanecieron fuera de cART después de 7, 12, 14 y 22 semanas (36% de controladores virémicos). La principal diferencia entre los que experimentaron rebote virológico y los que lograron un control del 1VIH sin medicamentos fueron las concentraciones de ADN proviral.

Aunque no se observó una relación entre generar respuesta inmunitaria y lograr el control virológico sin medicamentos, la especificidad de dicha respuesta dirigida a las regiones conservadas del VIH si influyó.

La administración de la vacuna produjo efectos secundarios moderados de tipo gripal, como cefalea, fatiga y dolores musculares.

La vacunación terapéutica dirigida a regiones conservadas de HIV-1 combinadas con estrategias de reactivación de la latencia del VIH puede facilitar la eliminación del reservorio viral en individuos tratados inicialmente. Esta es la primera intervención inmunitaria notificada que demuestra una manipulación del patrón de inmunodominancia de CTL y un control virémico duradero de la infección por HIV-1 en una gran proporción de participantes. El ensayo no se ha probado en pacientes crónicos (más de seis meses desde la infección), por lo que los datos no son extrapolables a ese grupo.


Mothe B et al. Viral control induced by HIVconsv vaccines & romidepsin in early treated individuals. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 119LB, 2017.
http://www.croiconference.org/sessions/viral-control-induced-hivconsv-vaccines-romidepsin-early-treated-individuals