Daclatasvir, asunaprevir y sofosbuvir eficaces para la hepatitis C

1De los cerca de nueve millones de personas que se estima padecen hepatitis C en la Unión Europea, el genotipo 1 es el más común, aunque la distribución varía en función de cada país. La enfermedad hepática y otras morbilidades de la infección VHC son significativas en Europa, donde el VHC es la causa del 63% de los trasplantes de hígado entre enfermos con alteraciones hepáticas relacionadas con el virus. Los grupos de enfermos con necesidades médicas no satisfechas incluyen a aquellos con enfermedad hepática avanzada, fracaso previo a un tratamiento con inhibidores de proteasa, genotipo 3, enfermos co-infectados por el VIH y los receptores de un trasplante de hígado.

La combinación de dos agentes antivirales de acción directa, daclatasvir (un potente inhibidor pan-genotipo in vitro del complejo de replicación de NS5A) más asunaprevir (un inhibidor de la proteasa de NS3/4A), desarrollada por Bristol-Myers Squibb para el tratamiento de enfermos con infecciones crónicas por virus de la hepatitis C genotipo 1, incluyendo aquellos con cirrosis compensada, ha recibido su primera aprobación mundial en Japón para esta indicación. Daclatasvir más asunaprevir es el primer régimen de todo-oral, libre de interferón y ribavirina para esta indicación (Poole RM. Daclatasvir + asunaprevir: first global approval. Drugs 2014; 74: 1559-1571. doi: 10.1007/s40265-014-0279-4.)

2En un estudio de Lok et., en fase 2a, abierto, aleatorizado, de 24 semanas de tratamiento, 101 enfermos recibieron daclatasvir (60 mg) una vez al día. Además, 38 enfermos con genotipo 1b recibieron asunaprevir (200 mg) dos veces- (DUAL A1) o una vez al día (DUAL A2); 36 enfermos con genotipo 1a y 5 con 1b recibieron asunaprevir dos veces, (QUAD B1) o una vez al día (QUAD B2) más PegIFN / RBV; y en 18 enfermos con genotipo 1a y 4 con 1b recibieron asunaprevir más ribavirina dos veces al día (B3 TRIPLE). El objetivo primario fue conseguir indetectable el ARN del VHC a las 12 semanas después del tratamiento (respuesta virológica sostenida, RVS12).

En todos los grupos, la media de ARN del VHC fue ≥6 log UI / ml, y el 99% de los enfermos tenían un genotipo IL28B no-CC. Las tasas de RVS12 eran 78% (A1), 65% (A2), 95% (B1), y 95% (B2). En B3, la mayoría de los enfermos con genotipo 1a experimentaron avance virológico. Los eventos adversos más comunes fueron dolor de cabeza, diarrea y astenia. Elevaciones de transaminasas de grado 3-4 fueron poco frecuentes y no limitantes del tratamiento.
En el genotipo 1 con respuesta nula, daclatasvir más terapia DUAL con asunaprevir dos veces al día es eficaz para la mayoría de los enfermos con genotipo 1b y la terapia con daclatasvir, asunaprevir y PegIFN / RBV QUAD es eficaz para casi todos los enfermos con genotipo 1a y 1b; pero ni la terapia DUAL ni la TRIPLE es eficaz para los enefermos con genotipo 1a. Regímenes sin interferón incluyendo daclatasvir y asunaprevir dos veces al día para el genotipo 1 en no respondedores deben adaptarse al subtipo (Lok AS, et al. Ensayo aleatorizado de daclatasvir y asunaprevir con o sin PegIFN / RBV por virus de la hepatitis C genotipo 1 con respuesta nula. J Hepatol 2014; 60: 490-499)

3En agosto de 2014, la Comisión Europea ha autorizado daclatasvir para el tratamiento de la hepatitis C crónica por múltiples genotipos (1, 2, 3, y 4). Es un tratamiento oral, de administración una vez al día, que proporciona una tasa de curación, en algunos grupos, de hasta el 100%. Daclatasvir + sofosbuvir ofrece una posibilidad de curación para un amplio grupo de enfermos infectados por el virus de la hepatitis C, incluidos aquellos con enfermedad hepática avanzada, genotipo 3 y en los que ha fracasado un tratamiento con los inhibidores de la proteasa.
La aprobación de daclatasvir está basada en los resultados de múltiples ensayos clínicos, incluyendo un estudio abierto y aleatorizado de Sulkowski MS, et al., en el que fueron asignados 44 enfermos infectados con el genotipo 1 del VHC no tratados previamente y 44 enfermos infectados con VHC de genotipo 2 o 3 para administrarles daclatasvir, una dosis de 60 mg por vía oral una vez al día, más sofosbuvir, una dosis de 400 mg por vía oral una vez al día, con o sin ribavirina, durante 24 semana. El estudio se amplió para incluir a 123 enfermos adicionales con infección por genotipo 1 que fueron asignados al azar a daclatasvir más sofosbuvir, con o sin ribavirina durante 12 semanas (82 enfermos no tratados previamente) o 24 semanas (41 enfermos que tenían fracaso virológico previo con telaprevir o boceprevir junto con α-peginterferón -ribavirina). El punto final primario fue una respuesta virológica sostenida (un nivel de ARN del VHC de <25 UI por mililitro) en la semana 12 después de la final de la terapia. En total, 211 enfermos recibieron tratamiento. Entre los enfermos con infección por genotipo 1, 98% de los 126 enfermos no tratados previamente y 98% de los 41 enfermos que no tienen una respuesta virológica sostenida con inhibidores de la proteasa del VHC, tuvieron una respuesta virológica sostenida a las 12 semanas después de finalizar el tratamiento. Un total de 92% de los 26 enfermos con infección pot genotipo 2 y el 89% de los 18 enfermoss con genotipo 3 tuvieron una respuesta virológica sostenida en la semana 12. Hubo altas tasas de respuesta virológica sostenida en la semana 12 en enfermos con HCV subtipos 1a y 1b (98% y 100%, respectivamente) y aquellos con cirrosis crónica, o no, genotipos IL28B (93% y 98%, respectivamente), así como entre los enfermos que recibieron ribavirina y aquellos que no lo hicieron (94% y 98%, respectivamente). Los eventos adversos más comunes fueron fatiga, dolor de cabeza y náuseas (Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370:211-221)

Daclatasvir es el primer inhibidor del complejo NS5A aprobado en la UE y estará disponible para su uso en combinación con otros medicamentos, proporcionando una duración de tratamiento más corta (12 o 24 semanas) comparado con las 48 semanas del régimen de tratamiento con interferón más ribavirina.

4La autorización de la Comisión Europea permite la comercialización de daclatasvir en los 28 estados miembros de la UE. La autorización de comercialización para daclatasvir se ha producido tras una evaluación acelerada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), una designación que se otorga a los nuevos medicamentos de mayor interés para la salud pública.

Ahora, otras solicitudes para la aprobación del tratamiento dual con daclatasvir también están siendo evaluadas por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA), que ha otorgado a daclatasvir una revisión prioritaria y ha señalado que revisará la solicitud de autorización el 30 de noviembre de 2014, basándose en el Acta de la Ley de Honorarios en la Prescripción de Medicamentos al Usuario (PDUFA).