Datos sobre nuevos antibióticos

4411 Las bacterias gramnegativas son los patógenos de mayor prioridad del mundo debido a su resistencia a los antibióticos, la velocidad con la que desarrollan nuevas resistencias y su capacidad para transmitir material genético que permite que otras bacterias también se vuelvan resistentes a los medicamentos. Estudios recientes informan sobre nuevos compuestos innovadores que son efectivos y menos propensos al desarrollo de resistencia para infecciones causadas por bacterias gramnegativas difíciles de tratar, incluyendo Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenem y Enterobacteriaceae resistente a carbapenem (CRE), patógenos que la Organización Mundial de la Salud califica como es “críticos”.

En la IDWeek 2017 (Semana de Enfermedades Infecciosas 2017), celebrada del 4 al 8 de octubre en San Diego, California, y en recientes publicaciones, se presentaron interesantes datos sobre la eficacia de nuevos antibióticos, algunos de los cuales se resumen a continuación:

Plazomicina
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Plazomicina es un antibiótico aminoglucósido de próxima generación derivado de sisomicina con designación de terapia innovadora por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA. Hay ensayos clínicos para el tratamiento de infecciones recalcitrantes del torrente sanguíneo causadas por Enterobacteriaceae y para infecciones complicadas del tracto urinario, incluyendo pielonefritis aguda. El antibiótico tiene la categoría de revisión por vía rápida por las autoridades sanitarias reguladoras (CRE).

En el ensayo esencial, (Evaluación de plazomicina en la infección del tracto urinario complicado; ClinicalTrials.gov identificador: NCT02486627), 2 388 enfermos adultos hospitalizados con infección urinaria complicada (cUTI), incluida la pielonefritis aguda (AP), se asignaron aleatoriamente a vía intravenosa (IV) plazomicina o meropenem IV. Se evaluaron las respuestas clínicas y microbiológicas, y la cura final que involucró a ambos. Plazomicina no fue inferior a meropenem en el día 5 de tratamiento para ambas respuestas. En ese momento, la cura clínica favoreció la plazomicina. En el seguimiento final, las tasas de cura clínica y microbiológica fueron más altas para el grupo de plazomicina que para el grupo de meropenem. Las tasas de curación clínica fueron comparables. Las tasas de recaída clínica y microbiológica favorecieron a la plazomicina.

En el ensayo aleatorio de fase 3 CARE (Combatiendo Enterobacteriaceae resistentes a los antibióticos; ClinicalTrials.gov identificador: NCT01970371) comparó plazomicina con colistina en el tratamiento de infecciones bacteriémicas graves por enterobacterias resistentes a los antibióticos o infecciones asociadas al ventilador. En el día 28, la tasa de mortalidad o enfermedad grave relacionada con las complicaciones fueron del 23,5% y del 50% en los grupos de plazomicina y colistina, respectivamente. En enfermos con infecciones del torrente sanguíneo, la mortalidad por todas las causas o las complicaciones significativas al día 28 fueron del 14,3% y del 53,3% en los grupos respectivos. Hasta el día 60, la tasa de muerte en enfermos con infecciones del torrente sanguíneo fue un 63% menor en el grupo de plazomicina.

Los datos de EPIC y CARE cumplieron con los estándares de aprobación para la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos. A finales de octubre de 2017, se presentó una solicitud de fármaco nuevo (NDA) a la FDA, y se prevé la presentación para aprobación en la Agencia Europea de Medicamentos en 2018.

Improved Outcomes with Plazomicin (PLZ) Compared with Colistin (CST) in Patients with Bloodstream Infections (BSI) Caused by Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE): Results from the CARE Study. IDWeek 2017, San Diego, California.

Improved Outcomes at Late Follow-up (LFU) with Plazomicin Compared with Meropenem in Patients with Complicated Urinary Tract Infection (cUTI) or Acute Pyelonephritis (AP) in the EPIC Study. IDWeek 2017, San Diego, California.

Assessment of the In Vivo Efficacy of Plazomicin (PLZ) Alone or in Combination with Meropenem (MEM) or Tigecycline (TGC) against Enterobacteriaceae (EB) Isolates Exhibiting Various Resistance Mechanisms in an Immunocompetent (I+) Murine Septicemia Model. IDWeek 2017, San Diego, California

Plazomicin Versus Meropenem for Complicated Urinary Tract Infection (cUTI) and Acute Pyelonephritis (AP): Diagnosis-specific Results From the Phase 3 EPIC Study. IDWeek 2017, San Diego, California

Meropenem/vaborbactam

4413 La combinación de meropenem y vaborbactam demostró un éxito convincente en diversos ensayos clínicos etiquetados como TANGO. En el TANGO-2, fase 3 se uso contra infecciones por enterobacterias resistentes en comparación con la mejor terapia disponible. El ensayo se suspendió temprano cuando un análisis intermedio indicó que la aleatorización de los enfermos no estaba justificada. Los resultados se vieron reforzados por la demostración concurrente de la eficacia de meropenem-vaborbactam frente a más de 14 000 aislados clínicos gramnegativos.

Recientemente, el medicamento ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de adultos con infecciones urinarias complicadas.

Meropenem-vaborbactam vs. Best AvailableTherapy for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections in TANGO II: PrimaryOutcomes by Site of Infection. IDWeek 2017, San Diego, California.

Meropenem-Vaborbactam vs. Piperacillin-Tazobactam in TANGO I (a Phase 3 Randomized, Double-blind Trial): Outcomes by Baseline MIC in Adults with Complicated Urinary Tract Infections or Acute Pyelonephritis . IDWeek 2017, San Diego, California.

Clinical Outcomes of Serious Infections due to Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE) in TANGO II, a Phase 3, Randomized, Multi-National, Open-Label Trial of Meropenem-Vaborbactam (M-V) Versus Best Available Therapy (BAT). IDWeek 2017, San Diego, California.

Assessment of MIC Increases with Meropenem-Vaborbactam and Ceftazidime-Avibactam in TANGO II (a Phase 3 Study of the Treatment of CRE Infections). IDWeek 2017, San Diego, California.

Cefiderocol
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Cefiderocol es un antibiótico nuevo de la familia de las cefalosporinas que se está desarrollando como tratamiento para infecciones por gramnegativos resistentes a múltiples fármacos (MDR). El estudio APEKS-cUTI14 informó la eficacia clínica de cefiderocol en el tratamiento de infecciones urinarias complicadas (cUTI) y neumonía aguda (AP) no complicada. Un total de 371 pacientes adultos con cUTI o AP fueron asignados aleatoriamente a infusiones IV regulares de cefiderocol o imipenem/cilastatina. Cefiderocol no fue inferior a imipenem/cilastatina en las respuestas clínicas y microbiológicas y fue bien tolerado, con tasas comparables de efectos adversos, tanto leves como graves.

Clinical Response of Cefiderocol Compared with Imipenem/Cilastatin in the Treatment of Adults with Complicated Urinary Tract Infections with or without Pyelonephritis or Acute Uncomplicated Pyelonephritis: Results from a Multicenter, Double-blind, Randomized Study (APEKS-cUTI). IDWeek 2017, San Diego, California.

Omadaciclina

Omadaciclina oral para la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad

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Los resultados del ensayo OPTIC (Omadacycline for Pneumonia Treatment In the Community; ClinicalTrials.gov identifier: NCT02531438) confirmaron el valor de la omadaciclina (primera aminometilciclina) oral IV, una vez al día, en comparación con moxifloxacino oral, también una vez al día, en el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CABP).

En el ensayo OPTIC, 774 enfermos adultos con CABP fueron asignados aleatoriamente a un ciclo de 3 días de omadaciclina IV o moxifloxacino. La respuesta clínica temprana se evaluó como el punto final primario. Los enfermos continuaron con el tratamiento IV o cambiaron a un régimen de medicamentos orales una vez al día hasta 12 días. La evaluación posterior al tratamiento se realizó de 5 a 10 días después de la última dosis. Omadaciclina no fue inferior a la moxifloxacina con respecto al punto final primario. El éxito clínico al final del estudio fue comparable. El fallo clínico fue bajo y comparable a los 3 días y al final del estudio. La erradicación de todos los patógenos bacterianos evaluados fue alta. Omadaciclina tuvo un perfil de seguridad comparable al moxifloxacino. Los resultados de OPTIC respaldarán las solicitudes regulatorias pendientes de la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos.

A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Multi-Center Study to Compare the Safety and Efficacy of IV to Oral Omadacycline to Moxifloxacin for the Treatment of Adult Subjects with CABP (The OPTIC Study). IDWeek 2017, San Diego, California.

Eravaciclina
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En el IGNITE 1 (Investigating Gram-Negative Infections Treated con Eravacycline; ClinicalTrials.gov identificador: NCT01844856), ensayo clínico de fase, eravaciclina IV, dos veces al día, se comparó con ertapenem en el tratamiento de infecciones intaabdominales complicadas, considerando el punto final primario, resultó no ser inferior al ertapenem.

En el ensayo IGNITE 2 de fase 3 que incluyó 600 enfermos, el régimen IV a oral de la demostró ser inferior al levofloxacino IV-a-oral para el tratamiento de infecciones urinaias coplicadas (cUTI); sin embargo, el tiempo más prolongado de la eravaciclina IV mejoró el rendimiento comparativo del fármaco. Estos resultados impulsaron el ensayo IGNITE 3, que evaluará solo la formulación IV de la eravaciclina para el tratamiento de cUTI.

Un estudio de fase 1 presentado en IDWeek21 es el primer paso para refinar una formulación oral de la eravaciclina para cUTI. Los voluntarios recibieron una dosis IV seguida de diferentes dosis orales tomadas varias veces después de una comida. Un tiempo más prolongado entre una comida y la dosis oral de 250 mg una vez al día produjo concentraciones del fármaco contra cUTI.

Los resultados de primera línea del ensayo IGNITE 4 fase 322 de 500 pacientes indican la no inferioridad de la eravaciclina IV en comparación con meropenem en el tratamiento de cIAI.

Los resultados hasta la fecha serán la base de una presentación de NDA a la FDA a principios de 2018 para eravaciclina IV en el tratamiento de cIAI. Se necesitarán más datos antes de solicitar la aprobación para la eravaciclina oral.

Solomkin J, et al. Assessing the Efficacy and Safety of Eravacycline vs Ertapenem in Complicated Intra-abdominal Infections in the Investigating Gram- Negative Infections Treated With Eravacycline (IGNITE 1) Trial: A Randomized Clinical Trial. JAMA Surg 2017; 152: 224-232.

Ceftazidima-avibactam

Ceftazidima-avibactam para la neumonía bacteriana adquirida en el hospital y la neumonía bacteriana asociada a la ventilación mecánica

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El ensayo clínico REPROVE de fase 3 aleatorizado, doble ciego y de no inferioridad (identificador ClinicalTrials.gov: NCT01808092) asignó al azar a 870 enfermos con neumonía bacteriana adquirida en el hospital y neumonía bacteriana asociada a ventilador (HABP/VABP) a ceftazidima-avibactam IV o meropenem. Los grupos de estudio fueron comparables para la mortalidad por todas las causas al día 28 (9,6% frente a 8,3%) y para las tasas de curación clínica en varias categorías evaluadas, incluida la población de intención de tratar (67,2% frente a 69,1%). Los tratamientos fueron comparativamente eficaces en subgrupos que incluyeron enfermos ventilados mecánicamente, HABP o VABP y enfermos con depuración renal normal o alterada. El ensayo fue el primer estudio de fase 3 HABP/VABP que cumplió con los parámetros de referencia de la FDA 2014.

Phase 3, randomized, double-blind noninferiority (NI) study of ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) versus meropenem (MER) in the treatment of patients with Hospital-acquired Bacterial Pneumonia and Ventilator-associated Bacterial Pneumonia (HABP/VABP): Analyses of the REPROVE study per US FDA Endpoints. IDWeek 2017, San Diego, California.