Defensa frente al virus del Ébola

Anticuerpos neutralizantes frente a las especies del virus del Ébola

 

10.1La familia Filoviridae consiste en una sola especie de marburgvirus con el virus Marburg (MARV) y el virus Ravn (RAVV), así como cinco especies de ebolavirus, virus Ebola (EBOV), virus Sudán (SUDV), virus Bundibugyo (BDBV), virus Reston (RESTV) y el virus Taï Forest (TAFV). Los filovirus causan fiebre hemorrágica letal en humanos y primates no humanos (PNH), con tasas de letalidad de hasta 90%. La existencia de estas diferentes especies dificulta diferentes aspectos de investigación para hallar una cura o una vacuna inmune.

El virus del Ébola es pleomórfico, cuyos viriones suelen presentar formas filamentosas (filovirus). El genoma del virus consiste en una molécula única de ARN monocatenario lineal de polaridad negativa (19,1 kb) que tiene la información codificada para siete proteínas estructurales que forman el virión. El virión está constituido por un nucleoide proteico con forma tubular (20-30 nm de diámetro) rodeado por una cápsida helicoidal (40-50 nm), recubierta a su vez por una membrana regularmente espiculada, su envoltura viral, estructuralmente integrada por una única glicoproteína viral.

El nucleoide está constituido por dos tipos de proteínas: la proteína NP, cuya función es estructural, y la proteína L, una ARN polimerasa. La cápsida se conforma por varias proteínas: proteína P, VP30 (proteína que le permite desdoblarse dentro de una célula

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huésped), VP35, VP24 y VP40. Las proteínas VP24 junto con la VP40 forman una matriz que mantiene unidos el nucleoide con la cápsida (nucleocápsida viral).

Joanna Luczkowiak (Departamento de Microbiología, Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre, Madrid España), como primer firmante, y cuatro investigadores más, dos de ellos de la Unidad de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina Interna, Instituto de Investigación Hospital La Paz, Madrid, España, dirigidos por Rafael Delgado, han dado a conocer en el Journal of Infectious Diseases los resultados de sus estudios sobre muestras de plasma de supervivientes de infección por EBOV que mostraron actividad neutralizante amplia y potente frente a las formas de GPCL de SUDV, BDBV y RESTV.


En la infección por el virus del Ébola (EBOV), la actividad neutralizadora específica del plasma de convalecencia contra otros miembros del género Ebolavirus no se ha analizado exhaustivamente. La especificidad y la cinética de la respuesta del anticuerpo neutralizante (NAb) en enfermos con infección por virus del Ébola en fase activa o convaleciente (EBOV) no están del todo claras. Un número muy limitado de estudios ha caracterizado la actividad neutralizante específica contra otros miembros del género Ebolavirus en los sobrevivientes de EVD. Además, no está claro si los sobrevivientes están protegidos contra el ebolavirus homólogo o heterólogo. Este conocimiento es importante ya que el mecanismo neutralizador juega un papel crucial en la predicción de la protección a largo plazo tanto en los sobrevivientes de infección natural como en los individuos vacunados.

10.3
En el estudio, se analizó la actividad neutralizante en muestras de plasma convaleciente de 3 sobrevivientes del brote reciente debido a la variante Makona de EBOV, seguido de 2-3 meses hasta 9-18 meses después de la infección, y probamos la potencia neutralizante de las muestras frente a otras variantes de EBOV (es decir, Mayinga, Makona y Kikwit), SUDV, BDBV y miembros de RESTV del género ebolavirus, con GP de longitud completa y la forma escindida (GPCL)

Las muestras de plasma convaleciente de supervivientes de infección por EBOV mostraron baja actividad neutralizante contra los GP de longitud completa de las variantes SUDV, BDBV, RESTV y EBOV Mayinga y Kikwit. Sin embargo, se observó actividad neutralizante amplia y potente contra las formas GPCL de SUDV, BDBV y RESTV. Las concentraciones de IgG específica de EBOV-GP fueron altas en todos los puntos de tiempo en muestras de plasma recogidas de pacientes de 2 a 18 meses después de la infección. Después del tratamiento de las muestras con termolisina, la potencia de neutralización aumentó considerablemente contra EBOV GPCL, especialmente contra RESTV, SUDV y BDBV GPCL, que se neutralizaron 90% -100% por plasma diluido 1:200..

10.4Los resultados indican que la potente reactividad cruzada de NAb está presentes en muestras de plasma de convaleciente, incluso en los primeros momentos después de la recuperación clínica. La presencia del escudo de glucano denso en las GP de EBOV imposibilita el acceso a sus epítopos neutralizantes presumiblemente en el sitio conservado de unión al receptor y el dominio del bucle de fusión interno, como se ha demostrado para los NAbs CA45, ADI-15742 y ADI-15978. Estos tipos de anticuerpos neutralizantes amplios podrían inducirse mediante el uso de inmunógenos que imitan la GPCL…La eliminación del dominio de tipo mucina y el tapón de glucano de la GP de los miembros del género EBOV presumiblemente expone epítopos conservados en o cerca del sitio de unión del receptor y el bucle de fusión interno que son fácilmente susceptibles de neutralización.

Los autores indican que se necesitan más estudios para caracterizar el sitio de reconocimiento de estos NAbs. Estos hallazgos, junto con la caracterización de los nuevos NAbs amplios, presentes en las muestras de sangre convaleciente de pacientes con EVD, podrían usarse para mejorar el diseño de inmunógenos ampliamente protectores mediante la eliminación de dominios inmunodominantes de GP tales como MLD y el tapón de glucano y, por lo tanto, mejorar la presentación de epítopos conservados en el sitio receptor de unión del lazo de fusión interna.

Luczkowiak J, et al. Broad neutralizing activity against Ebolaviruses Lacking the mucin-like domain in convalescent plasma specimens from patients with Ebola virus disease. J Infect Dis 2018, jiy302. doi.org10.1093/infdis/jiy/202