Diseminación de genes de resistencia de productores de antibióticos a patógenos

xingXinglin Jiang (The Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability, Technical University of Denmark,) y ocho autores más daneses y coreanos, han publicado un artículo en la revista Nature Communications, sobre la diseminación de genes de resistencia bacteriana a los patógenos desde microorganismos productores de antibióticos en el cual muestran por primera vez que los genes de resistencia a los antibióticos se originan en el mismo lugar que los compuestos antibióticos.

La adquisición y diseminación de genes que confieren resistencia a los antibióticos entre patógenos ha reducido considerablemente la eficacia de muchos de estos compuestos. Para ganar la guerra contra las “superbacterias” resistentes a los antibióticos, los científicos buscan encontrar el origen de los genes de resistencia e identificar cómo se introducen estos genes en las bacterias patógenas y cual es su procedencia.

Durante más de 30 años, los científicos han propuesto que los genes de resistencia realmente se originan en los microorganismos que producen el antibiótico. Más de tres cuartos de todos los antibióticos actuales usados para tratar infecciones humanas son producidos por Actinobacteria, especialmente del género Streptomyces, que al mismo tiempo llevan genes de resistencia a antibióticos (ARG). Pero a pesar de que esto ha sido una hipótesis, los científicos no han sido capaces de encontrar una prueba directa de esta transferencia.

bioLos autores del trabajo citado presentan pruebas bioinformáticas y experimentales que apoyan esta hipótesis. Identificaron genes en proteobacterias, incluyendo algunos patógenos, que parecen estar estrechamente relacionados con ARG actinobacteriales conocidos por conferir resistencia contra antibióticos clínicamente importantes. También identificaron dos ejemplos potenciales de la reciente transferencia horizontal de ARG actinobacterianos a patógenos proteobacterianos. En estos experimentos, los investigadores encontraron sorprendentemente que muchos genes de resistencia en los microbios causantes de enfermedades (patógenos gramnegativos) eran muy similares a los genes de resistencia encontrados en Actinobacteria (en un caso, los genes eran 100% idénticos)

Basándose en las pruebas bioinformáticas, propusieron y probaron con experimentos un mecanismo de retrotracción (carry-back) para la transferencia, involucrando la transferencia de conjugación y posterior recombinación de ARG de una secuencia de proteobacterias a actinobacterias seguida de transformación natural de proteobacterias con el portador intercalado de ARG. Los resultados apoyan la existencia de antiguas y, posiblemente, recientes transferencias de ARG de de actinobacterias productoras de antibióticos a proteobacterias, proporcionando pruebas de un mecanismo definido.

grafAl principio, era difícil imaginar cómo los patógenos pueden adquirir genes de Actinobacteria, porque son muy diferentes y no están relacionados entre sí. Pero al investigar la secuencia de ADN de los genes de resistencia, el equipo investigador descubrió cómo la transferencia ARG se produjo a través de un nuevo mecanismo llamado de traspaso anterior (carry-back) donde el patógeno básicamente tiene una forma primitiva de “sexo” con Actinobacterium y toma sus ARG después de su muerte.

Esta transferencia de genes podría en principio ocurrir cuando los patógenos entran en contacto con Actinobacteria, como en una granja de animales o en un suelo contaminado con residuos hospitalarios no tratados. De esta manera, el patógeno puede volverse resistente.

Así es como, en definitiva, funciona el proceso de traspaso anterior:

1. El patógeno gramnegativo inyecta su ADN en las Actinobacterias. Las bacterias gramnegativas tienen de manera natural la capacidad conjugación por la pueden inyectar su propio ADN en otras células bacterianas. Es el equivalente bacteriano del sexo, porque se utiliza generalmente para intercambiar la información del gen entre las bacterias gramnegativas. Pero, a veces, las bacterias gramnegativas también pueden utilizar este mecanismo para inyectar ADN en bacterias grampositivas muy relacionadas como Actinobacteria.

2. Dentro de las Actinobacterias, el ADN inyectado se recombina con el ADN del huésped que contiene genes de resistencia. Después de la muerte de Actinobacterium, el ADN recombinante se libera en el medio ambiente.

3. Por último, el ADN inyectado puede actuar como “ADN de pegamento” y condicionar la absorción del gen de resistencia a los patógenos por transformación natural.

En comparación con las transferencias antiguas, la reciente diseminación de ARG de las actinobacterias a los patógenos puede representar una amenaza importante para la salud humana, ya que los ARG actínobacterianos constituyen una gran parte de la resistencia ambiental. Además de los ARG autoprotegidos, la mayoría de las actinobacterias también transportan ARG obtenidos por traspaso horizontal génico de otras actinobacterias.

En los tiempos modernos, probablemente debido a una mayor presión de selección por el uso extensivo de antibióticos, elementos genéticos móviles incluyendo plásmidos conjugativos, integrones y transposones tienden a agruparse junto con ARG que forman unidades móviles resistentes a múltiples fármacos. Estas unidades mostraron una extraordinaria capacidad de difusión entre comensales, patógenos e incluso bacterias ambientales del agua y el suelo.

Jiang X, et al. Dissemination of antibiotic resistance genes from antibiotic producers to pathogens. 2017; DOI: 10.1038/ncomms15784