DSM265 nuevo fármaco antipaludismo

El paludismo es una enfermedad altamente infecciosa, transmitida por mosquitos y es una de imagen 1las causas más importantes de mortalidad en el mundo, mata a cerca de 600.000 personas cada año, en su mayoría niños menores de 5 años que viven en el África subsahariana. Alrededor de 3 mil millones de personas están en riesgo de paludismo en 97 países, informándose de cerca de 200 millones de casos anualmente. Los esfuerzos de control de la enfermedad se ven amenazados por la resistencia del parásito Plasmodium a las terapias actuales. El progreso continuo en la lucha contra la enfermedad requiere el desarrollo de nuevas combinaciones de fármacos, fáciles de administrar y con amplio alcance de actividad contra todas las manifestaciones de la enfermedad. Actualmente, los tratamientos antipalúdicos de primera línea son las terapias combinadas basadas en la artemisinina, ACTs, sin embargo, recientemente se ha informado de cepas de Plasmodium resistentes a la artemisinina en Tailandia, Camboya, Vietnam, Myanmar y Laos.

Investigadores de UT Southwestern Medical Center, liderados por la Dra. Margaret Phillips, junto con el Instituto Monash de Ciencias Farmacéuticas en Australia, la Universidad de Washington, y Medicines for Malaria Venture (MMV), institución sin ánimo de lucro han demostrado que un fármaco actualmente en pruebas, el DSM256, muestra potencial para curar la malaria en una dosis única y ofrece la promesa como tratamiento preventivo.

DSM265 es un inhibidor a base de triazolopirimidina del enzima dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) que cataliza la oxidación de dihidroorotato a orotato actuando en la cuarta etapa en la biosíntesis de novo de pirimidina. La molécula DSM265 es altamente selectiva hacia DHODH del parásito Plasmodium, necesaria para sintetizar los precursores de nucleótidos necesarios para la síntesis de ADN y ARN. El DSM256 es eficaz contra ambas etapas de P. falciparum, y hepática, y activa contra los parásitos resistentes a otros fármacos. Las propiedades farmacocinéticas favorables de DSM265 pueden proporcionar concentraciones terapéuticas para más de 8 días después de una dosis oral única entre 200 a 400 mg. DSM265 fue bien tolerado en dosis repetidas y los estudios de seguridad cardiovascular en ratones y perros, no fue mutagénico, y sin acción contra los paneles de las enzimas humanas / receptores.

imagen 1El perfil de seguridad excelente, la actividad en las etapas de sangre e hígado, y larga vida media plasmática colocan al DSM265 como un futuro nuevo socio potencial en la combinación de fármacos contra el paludismo, ya sea para el tratamiento con dosis única o para la quicio-prevención una vez por semana. DSM265 tiene ventajas sobre las opciones de tratamiento actuales que requieren dosis diarias o son inactivos contra el parásito en su fase hepática.

DSM265 es el primer inhibidor de la enzima DHODH en alcanzar la fase el desarrollo clínico para el tratamiento del paludismo. El primer ensayo clínico realizado fue un estudio de seguridad en Australia, seguido de un estudio en curso de eficacia en el Perú para evaluar la capacidad del fármaco para tratar pacientes con malaria.

Phillips MA, et al. A long-duration dihydroorotate dehydrogenase inhibitor (DSM265) for prevention and treatment of malaria. Science Translational Medicine 2015; 7: 296.
DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa6645