Enzima SMYD2 y latencia del HIV

Las eficientes terapias antirretrovirales actuales son capaces de frenar la enfermedad causada por el HIV durante mucho tiempo; no obstante, no erradican el virus oculto en reservorios como los linfocitos T, los “santuarios virales”, desde donde pueden reactivar la enfermedad. Hoy día se trabaja en la estrategia conocida como ‘shock and kill’, usando terminología inglesa, consistente en administrar fármacos que despierten los virus dormidos y enfrentarlos al sistema inmune, aunque los resultados, hasta ahora no son buenos.

1 La latencia transcripcional del VIH es la última barrera para la erradicación viral. Los complejos de remodelación de la cromatina y las modificaciones de las histonas postraduccionales probablemente desempeñan un papel clave en la reactivación del VIH-1, pero los mecanismos subyacentes están incompletamente comprendidos. Daniela Boehm (Gladstone Institute for Virology and Immunology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA) y otros autores han publicado los resultados de una investigación, publicada en Cell Host & Microbe, basada en RNAi de metiltransferasas humanas de lisina e identificación de los dominios SET y MYND que contiene la proteína 2 (SMYD2) una enzima (histona lisina metiltransferasa) que regula la latencia del VIH-1 como represora transcripcional.

El “noqueo” de la SMYD2 o su inhibición farmacológica reactivó el HIV-1 latente en líneas de células T y en células T CD4+ primarias. 2SMYD2 se asoció con la cromatina promotora de HIV-1 latente, que se enriqueció en la lisina 20 monometilada en la histona H4 (H4K20me1), una marca perdida en células que carecen de SMYD2. Además, los investigadores encontraron que el tumor cerebral maligno letal 1 (L3MBTL1), una proteína lectora con propiedades de compactación de la cromatina que reconoce H4K20me1, fue recuperado en el promotor latente de HIV-1 de una manera dependiente de SMYD2. Los autores proponen que un eje SMYD2-H4K20me1-L3MBTL1 contribuye a la latencia del VIH-1 y puede ser dirigido con inhibidores de la pequeña molécula SMYD2.

Los hallazgos del estudio ofrecen una nueva visión sobre la biología y mecanismo de la latencia, con posibilidad de utilidad clínica. Ya se conocen pequeñas moléculas, en fase preclínica, que actúan sobre la enzima SMYD2.

Boehm D, et al. SMYD2-Mediated Histone Methylation Contributes to HIV-1 Latency. Cell Host & Microbe 2017; 21:569-579. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2017.04.011