Eravaciclina aprobada por la FDA

Eravaciclina aprobada por la FDA

E l 27.08.2018, Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:TTPH), una compañía biofarmacéutica centrada en el desarrollo y comercialización de nuevos antibióticos para el tratamiento de infecciones resistentes a múltiples fármacos (MDR) que amenazan la vida, anunció, en un comunicado de prensa, la aprobación por parte de la FDA del antibiótico eravaciclina (Xerava)1.1 para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (IIAc) que ha demostrado no inferioridad estadística a ertapenem y meropenem. La eravaciclina resultó ser altamente efectiva, segura y bien tolerada en ambos estudios.

La aprobación de la FDA se basó en 2 ensayos clínicos de fase 3 que mostraron que la eravaciclina, una fluorociclina completamente sintética, alcanzó altas tasas de curación clínica en enfermos con IIAc (abscesos, perforación gástrica o intestinal, peritonitis, apendicitis, colecistitis y diverticulitis, y fue bien tolerada, lo que demuestra la no inferioridad estadística frente a dos antibióticos comparados, ertapenem y meropenem, ampliamente utilizados en este tipo de infección. La eravaciclina fue investigada para el tratamiento de IIAc como parte de los programas de fase 3 IGNITE (Investigating Gram-Negative Infections Treated with Eravacycline) de la compañía. El nuevo antibiótico puede proporcionar desde ahora una alternativa a los antibióticos carbapenémicos.

1.2Químicamente, la eravaciclina es un derivado de la sanciclina con sustituciones en C7 y C9. El nombre químico del clorhidrato de eravaciclina es [(4S, 4aS, 5aR, 12a)S) -4- (dimetilamino) -7-fluoro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-9- [2- (pirrolidin-1-il) acetamido] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida] dihidrocloruro. La fórmula molecular para el dihidrocloruro de eravaciclina es C27H31FN4O8 • 2HCl, y su peso molecular es de 631,5.

Como mecanismo de acción, la eravaciclina interrumpe la síntesis de proteínas bacterianas al unirse a la subunidad 30S del ribosoma de la bacteria, previniendo así la incorporación de residuos de aminoácidos en las cadenas peptídicas. En general, la eravaciclina es bacteriostática contra bacterias grampositivas; sin embargo, se ha demostrado actividad bactericida in vitro frente algunas cepas de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae.

1.3
En su espectro de actividad se encuentran bacterias grampositivas (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, grupo Streptococcus anginosus), bacterias gramnegativas (Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae) y bacterias anaerobias (Clostridium perfringens, Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Parabacteroides distasonis)

La resistencia a la eravaciclina en algunas bacterias se asocia con la presencia de bombas de achique que confieren multirresistencia intrínseca (MDR) y modificaciones del sitio diana tales como el rRNA 16s o ciertas proteínas ribosómicas de la subunidad 30S (S10). Las sustituciones C7 y C9 en eravaciclina no están presentes en ningún de las tetraciclinas que se producen de forma natural o semisintéticas y el patrón de sustitución imparte actividades microbiológicas, incluida la actividad in vitro contra cepas grampositivas y gramnegativas que expresan algún mecanismo de resistencia específica a las tetraciclina (genes tet (A), tet (B) y tet (K), o protección ribosómica codificada por tet (M) y tet (Q).

La actividad de la eravaciclina se ha demostrado in vitro frente a enterobacterias en presencia de ciertas β-lactamasas, incluidas las β-lactamasas de espectro extendido y AmpC; sin embargo, algunos aislados que producen beta-lactamasa pueden conferir resistencia a la eravaciclina a través de otros mecanismos de resistencia. En estudios de laboratorio, la frecuencia global de mutantes espontáneos en los microorganismos grampositivos probados estuvo en el intervalo de 10-9 a 10-10 a 4 veces de la CMI (Concentración Inhibidora Mínima) de la eravaciclina. La selección de múltiples pasos de cepas gramnegativas dio como resultado un intervalo aumento de 16 a 32 veces de la CMI para un aislado de Escherichia coli y otro de Klebsiella pneumoniae, respectivamente. La frecuencia de mutaciones espontáneas en K. pneumoniae fue de 10-7 a 10-8 a 4 veces la CMI de la eravaciclina.

Desde el punto de vista farmacodinámico, se ha demostrado que el AUC (área bajo la curva) dividido por la CMI de la eravaciclina es el mejor predictor de actividad.

Valores plasmáticos medios (% CV) de la eravaciclina después de dosis intravenosa única y múltiples en adultos sanos

Media aritmética (%CV)

Cmax (ng/mL)

AUC0-12 (ng∙h/mL)

Day 1

2125 (15)

4305 (14)

Day 10

1825 (16)

6309 (15

La unión de proteínas de la eravaciclina a proteínas plasmáticas humanas aumenta al aumentar las concentraciones plasmáticas, con 79% a 90% (unido) a concentraciones plasmáticas que varían de 100 a 10.000 ng / ml. El volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 321 L. La vida media de eliminación promedio es de 20 horas.

La eravaciclina se metaboliza principalmente a través del citocromo CYP3A4 y monooxigenasas microsómicas oxidativas dependientes de la flavina (FMO). Después de una sola dosis intravenosa de 60 mg de eravaciclina radiomarcada, aproximadamente el 34% de la dosis se excreta en la orina y el 47% en las heces como eravaciclina sin modificar (20% en la orina y 17% en las heces) y metabolitos.

En cuanto a las indicaciones médicas, la eravaciclina es apropiada para el tratamiento de IIAc) causadas por microorganismos sensibles, en enfermos de 18 años y más edad.

El régimen de dosis recomendado de eravaciclina es de 1 mg/kg cada 12 horas por medio de infusiones intravenosas durante aproximadamente 60 minutos. La duración recomendada del tratamiento para las IIAc es de 4 a 14 días, dependiendo de la gravedad, tipo de la infección y la respuesta clínica del enfermo.
1.4
En los enfermos con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), la eravaciclina se debe administrar a razón de1 mg/kg cada 12 horas el día 1 seguido de 1 mg/kg cada 24 horas a partir del día 2 durante una duración total de 4 a 14 días. No se requiere ajuste de dosis en sujetos con insuficiencia hepática leve a moderado (Child Pugh A y Child Pugh B)

La eravaciclina está contraindicada en enfermos con hipersensibilidad conocida a los fármacos antibacterianos de la clase tetraciclina o a cualquiera de los excipientes.

El uso de eravaciclina durante el desarrollo de los dientes (la última mitad del embarazo, la infancia y hasta la edad de 8 años) puede causar decoloración permanente de los dientes (amarillo-gris-marrón). Esta reacción adversa es más común durante el uso a largo plazo de las tetraciclinas, pero también se ha observado después de ciclos repetidos a corto plazo.

La diarrea asociada a Clostridium difficile se ha notificado con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluidas la tetraciclinas, y puede variar en gravedad desde diarrea leve a colitis mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y da lugar al crecimiento excesivo de C. difficile.

Durante los ensayos clínicos, las reacciones adversas más comunes con eravaciclina, ocurrieron en al 3% de los enfermos: fueron reacciones en el sitio de la infusión, náuseas y vómitos.

Destacan algunos ensayos clínicos con el antibiótico. Un total de 1.041 adultos hospitalizados con IIAc se inscribieron en dos estudios clínicos de fase 3, multicéntricos, con diseño aleatorio, doble ciego, controlados (Ensayos 1, NCT01844856, y Ensayo2, NCT02784704). Estos estudios compararon eravaciclina (1 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas) con ertapenem (1 g cada 24 horas) o meropenem (1 g cada 8 horas) como comparadores activos, durante 4 a 14 días de terapia. Las IIAcs incluyeron apendicitis, colecistitis, diverticulitis, perforación gástrica o duodenal, abscesos intraabdominales, perforación del intestino y peritonitis.

La población microbiológica por intención de tratar (micro-ITT), que incluyó a todos los enfermos que tenían al menos un patógeno intraabdominal de referencia, fue de 846 enfermos en los dos ensayos.

 

1.5Las poblaciones en el Ensayo 1 y el Ensayo 2 fueron similares. La mediana de edad fue de 56 años y el 56% eran hombres. La mayoría de los enfermos (95%) eran de Europa, y el 5% de los Estados Unidos. El diagnóstico de cIAI primario más común fue el (los) absceso (s) intraabdominal (s), que ocurrió en el 60% de los enfermos. La bacteriemia al inicio del estudio estuvo presente en el 8% de los sujetos. La curación clínica se definió como la resolución completa o la mejoría significativa de los signos o síntomas de la infección la visita de prueba de curación (COT) que se produjo entre los 25 y 31 días posteriores a la aleatorización. Las respuestas clínicas seleccionadas fueron revisadas por un Comité Quirúrgico de expertos.

Tasas de curación clínica en el Test de cura (COT) en los ensayos de IIAc de fase 3 (Población con intención de tratar -Micro-ITT-)

Ensayo clínico 1

Ensayo clínico 2

Eravaciclina

N=220

n (%)

Ertapenem

N=226

n (%)

Eravaciclina

N=195

n (%)

Ertapenem

N=205

n (%)

Cura clínica

191 (86,8)

198 (87,6)

177 (90,8)

187 (91,2

Diferencias (95% CI)

-0,80

(-7,1, 5.5)

-0.5

(-6,3, 5,3)

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211109lbl.pdf

https://www.drugs.com/newdrugs/tetraphase-pharmaceuticals-announces-fda-approval-xerava-eravacycline-complicated-intra-abdominal-4811.html

 

1.6
Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. (Watertown Massachusetts), es una compañía biofarmacéutica enfocada a la clínica que se dirige a las necesidades médicas no cubiertas, incluidas las bacterias gramnegativas multirresistentes (MDR). Usa su tecnología química para crear antibióticos para infecciones resistentes a múltiples fármacos. La compañía ha desarrollado su principal producto, eravaciclina, un derivado de tetraciclina totalmente sintético, como antibiótico intravenoso (IV) y oral de amplio espectro para su uso como monoterapia empírica de primera línea para infecciones bacterianas MDR. También desarrolla el producto TP-6076 para infecciones gramnegativas resistentes a múltiples fármacos, y también persigue el descubrimiento y desarrollo de otros antibióticos como el TP-271. 1.7El TP-271, es una fluorociclina totalmente sintética desarrollada para enfermedades respiratorias por patógenos especiales. En el programa de desarrollo, se han llevado a cabo una serie de estudios in vitro, toxicológicos y en animales para evaluar la eficacia de TP-271 contra patógenos del bioterrorismo. En estudios de sensibilidad, el TP-271 demostró actividad de amplio espectro contra patógenos bacterianos de amenazan a la salud pública suministrados del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de Categoría A y B, incluyendo Francisella tularensis, Yersinia pestis, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Bacillus anthracis y patógenos bacterianos de categoría C (in vitro e in vivo) asociados con neumonía bacteriana adquirida en la comunidad, incluido Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (sensible resistente a la meticilina), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Legionella pneumophila, incluidas las cepas que son resistentes a la tetraciclina. Tetraphase ha iniciado ya un ensayo clínico de Fase I de la formulación IV de TP-271. Es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis única ascendente en hasta 56 voluntarios sanos.https://www.tphase.com/