Eravaciclina

Eravaciclina (TP-434) es un antibiótico fluorociclina sintético en desarrollo por Tetraphase Pharmaceuticals. Está estrechamente relacionado la glicilglicina tigeciclina y los antibióticos de la familia de las tetraciclinas. Tiene un amplio espectro de
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actividad que incluye muchas cepas de bacterias resistentes a múltiples fármacos. Algunos estudios de fase III en infecciones intraabdominales complicadas (cIAI) e infecciones complicadas del tracto urinario (cUTI) se han completado recientemente. Eravaciclina se ha designado como producto calificado para la enfermedad infecciosa (QIDP), así como para la aprobación rápida por la agencia federal de los EE.UU. FDA (Food and Drug Administration) del Departamento de Salud y Servicios Humanos.

Eravaciclina ha mostrado amplio espectro de actividad contra una variedad de bacterias tanto grampositivas como gramnegativas, incluyendo cepas resistentes a múltiples fármacos, como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenemes. Concretamente, sobre grampositivos el espectro abarca S. aureus (cepas sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pneumonia, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium (incluidas las cepas resistentes a la vancomicina); y sobre gramngativos Escherichia coli (incluyendo cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido), Klebsiella pneumoniae (incluidas las cepas 4resistentes a carbapenemes), Klebsiella oxytoca, especies de Enterobacter, especies de Citrobacter, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Nesseria gonorrhoeae, Escherichia coli. Similar a otros derivados de la tetraciclina, la eravaciclina es poco activa contra Pseudomonas aeruginosa con MIC90 = 16 mcg / mL (intervalo 0,06-64 mcg / mL); sin embargo, el antibiótico mantiene la actividad in vitro contra Enterobacteriaceae que llevan el gen mcr-1 causante de la resistencia a la polimixina b/colistina.

El Dr. George G Zhanel (Departamento de Microbiología Médica, del Colegio de Medicina de la Universidad de Manitoba, Winnipeg, Canadá) y once autores más en una revisión reciente sobre el antibiótico 3publicada en Drugs resumían así los datos globales disponibles de eravaciclina: La eravaciclina es un agente antibacteriano de fluorociclina sintético de investigación que es estructuralmente similar a la tigeciclina con dos modificaciones en el anillo D de su núcleo de tetraciclina: un átomo de flúor reemplaza al resto de dimetilamina en C-7 y un grupo pirrolidinoacetamido sustituye al grupo 2-butil terciario glicilamido en C-9. Al igual que otras tetraciclinas, la eravaciclina inhibe la síntesis de proteínas bacterianas por medio de la unión a la subunidad ribosomal 30S. Como ya se ha indicado, la eravaciclina demuestra actividad antimicrobiana de amplio espectro contra bacterias gampositivas, gramnegativas y anaerobias con la excepción de Pseudomonas aeruginosa, siendo de dos a cuatro veces más potente que la tigeciclina frente a los cocos grampositivos y de dos a ocho veces más potente que la tigeciclina frente a los bacilos gramnegativos.

La eravaciclina intravenosa demuestra una farmacocinética lineal que ha sido descrita como de un modelo de cuatro compartimentos. La biodisponibilidad oral se estima en un 28% (rango 26-32%) y una dosis oral única de 200 mg alcanza una concentración plasmática máxima (Cmax) y un área bajo la curva concentración-tiempo plasmática desde 0 hasta el infinito (AUC0-∞) de 0,23 ± 0,04 mg / L y 3,34 ± 1,11 mg • h / L, respectivamente. Un estudio farmacocinético de la eravaciclina intravenosa (IV) demostró un volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss) de 320 L o 4,2 L / kg, una semivida de eliminación terminal (t ½) de 48 h, y una vida media total (CL) de 13,5 L / h. En un modelo infección del muslo de múrido neutropénico, el parámetro farmacodinámico que demostró la mejor correlación con la respuesta antibacteriana fue la relación entre el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo durante 24 h y la concentración inhibitoria mínima (AUC0-24h / MIC). La formulación de la eravaciclina se ha desarrollado tanto para la administración por vía oral como para la intravenosa.

Se han publicado varios estudios con eravaciclina en modelos animales que incluyen la infección sistémica del ratón, la infección en los muslos, la infección pulmonar y pielonefritis demostrando buena eficacia in vivo.

También se han publicado los resultados de ensayos clínicos de fase 2 y 3 en humanos que han evaluado la eficacia y la seguridad de la eravaciclina en el tratamiento de la infección intraabdominal complicada adquirida en la comunidad (cIAI), y la infección urinaria complicada (cUTI). Son dos los dos ensayos clínicos básicos de fase 3 con eravaciclina. El ensayo IGNITE 1 (Investigating Gram-negative Infections Treated with Eravacycline) comparó eravaciclina IV, dos veces al día, con ertapenem, una vez al día, para el tratamiento de infección intrabdominal complicada (cIAI). Fueron incluidos un total de 541 enfermos y eravaciclina demostró no inferioridad comparada con el ertapenem.

2 Ahora está en marcha un estudio adicional de fase 3 (IGNITE 4) desde finales de 2016 con resultados iniciales disponibles probablemente en el cuarto trimestre de 2017. El estudio es aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y prospectivo que está diseñado para evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de dos veces al día de eravaciclina (1 mg/kg cada 12 horas) en comparación con el meropenem (1 g cada 8 horas) para evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de eravaciclina dos veces al día (1 mg/kg cada 12 horas) en el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas. Se espera que el estudio registre aproximadamente 450 pacientes adultos en 75 centros en todo el mundo. Por acuerdo con la FDA y EMA, el criterio de valoración primario de IGNITE4 es la respuesta clínica en la visita de la prueba de cura (Test of Cure-TOC), que se analizará utilizando un margen de no inferioridad del 12,5%.

El ensayo IGNITE 2 comparó 7 días de eravaciclina IV con levofloxacino IV, en el tratamiento de infecciones urinarias complicadas, con la opción de pasar a los enfermos de cualquier grupo a terapia oral después de 3 días. En general, la eravacilina fue inferior a la levofloxacina en la tasa de respuesta (60,4 vs 66,9%); sin embargo, se observó que los enfermos que completaron el tratamiento con la formulación IV tuvieron mayores tasas de respuesta, lo que sugiere problemas de formulación con la opción oral, lo que indica la necesidad de un ensayo adicional. El primer enfermo de este nuevo estudio, INGITE 3 se incluyó ya el 17.01.2017. Es un ensayo clínico de fase 3, con asignación aleatoria, multicéntrico, doble ciego, que evalúa la eficacia y la seguridad de la eravaciclina IV una vez al día (1,5 mg/kg cada 24 horas) en comparación con el ertapenem (1 g cada 24 horas) para el tratamiento de infecciones urinarias complicadas, en el que se van a reclutar unos 1.000 enfermos que recibirán eravaciclina o ertapenem durante un mínimo de 5 días, y luego serán elegibles para la transición a un agente oral aprobado. Los puntos extremos co-primarios de la tasa de respuesta (combinación de curación clínica y éxito microbiológico) de la población en la visita al fin del tratamiento IV y en la visita de prueba de cura (Día 5-10 después de la terapia) se evaluarán utilizando un margen de no inferioridad del 10%.

Los eventos adversos más comunes causados por la eravaciclina en más de 1.300 enfermos evaluados fueron los gastrointestinales tales como náuseas y vómitos.

Eravaciclina es una prometedora fluorociclina intravenosa y oral que puede ofrecer una opción de tratamiento alternativa para pacientes con infecciones graves, en particular los causados por patógenos gramnegativos multirresistentes. La compañía farmacéutica Tetraphase piensa solicitar la aprobación para la comercialización del antibiótico en Estados Unidos, con planes tentativos de lanzamiento al mercado en 2018. La previsión de ventas anuales podría subir hasta 700 millones de dólares.

Zhao X, et al. A randomized controlled clinical trial of levofloxacin 750 mg versus 500 mg intravenous infusion in the treatment of community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 80: 141-147. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2013.11.008..

Solomkin, JS, et al. Phase 2, randomized, double-blind study of the efficacy and safety of two dose regimens of eravacycline versus ertapenem for adult community-acquired complicated intra-abdominal infections”. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1847-1854. doi: 10.1128 / AAC.01614-13

Solomkin JS, et al. Assessing the efficacy and safety of eravacycline vs ertapenem in complicated intra-abdominal infections in the investigating gram-negative infections treated with eravacycline (IGNITE 1) Trial: A Randomized Clinical Trial. JAMA surgery 2016. doi:10.1001/jamasurg.2016.4237

Zhanel, GG, et al. Review of eravacycline, a novel fluorocycline antibacterial agent. Drugs 2016; 76: 567-588. doi:10.1007/s40265-016-0545-8

Acerca de Tetraphase Pharmaceuticals, Inc.

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Tetraphase es una compañía biofarmacéutica con sede central en Watertown (Massachusetts; USA) que utiliza su tecnología de química patentada para crear nuevos antibióticos para infecciones bacterianas graves y potencialmente mortales, incluidas muchas de las causadas por bacterias resistentes a múltiples medicamentos destacadas por sus amenazas la salud pública según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE.UU. Tetraphase ha creado más de 3.000 nuevos análogos de tetraciclina utilizando su plataforma de tecnología patentada. El porfolio de Tetraphase incluye tres candidatos clínicos de antibióticos: eravaciclina, y TP-271 y TP-6076, que están en ensayos clínicos de fase 1.