Estructuras cuádruples de i-motif en el núcleo de células humanas

4861Mahdi Zeraati (Kinghorn Centre for Clinical Genomics, Garvan Institute of Medical Research, Darlinghurst and St Vincent’s Clinical School, Faculty of Medicine, Sydney, Australia) y ocho investigadores australianos más, del equipo del Prof. Daniel U. Crist, han identificado en células vivas humanas una estructura de ADN llamada i-motif no vista antes. El interesante artículo en el que se notifica el descubrimiento ha sido publicado en la revista científica Nature Chemistry.

La función del genoma humano se basa en el almacenamiento primario de información genética en ADN cónica de forma B, con una segunda capa de estructura de ADN que proporciona control regulador. Las estructuras cuádruples de i-motif, que consta de cuatro cadenas de ADN cuyas hebras se emparejan de una forma peculiar, se cree que se forman en regiones del genoma ricas en citosina y tienen funciones reguladoras; sin embargo, la prueba in vivo de la existencia de tales estructuras hasta ahora ha sido esquiva.

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Los autores presentan la generación y caracterización de un fragmento de anticuerpo (iMab) que reconoce las estructuras i-motif con alta selectividad y afinidad, lo que permite la detección de i-motif en los núcleos de las células humanas. Se demuestra que la formación in vivo de tales estructuras depende del ciclo celular y del pH. En la nueva forma cuádruple identificada in vivo, las citosinas, una de ella protonada, son las que forman los pares de bases. Además, los investigadores, proporcionan pruebas de que las estructuras se forman en regiones reguladoras del genoma humano, incluidos los promotores y las regiones teloméricas.

4863Según los datos del trabajo, los i-motifs están presentes en algunas regiones que están relacionadas con la regulación genética; es decir con la parte del ADN que funciona como un interruptor y hace que algunos genes se ‘enciendan’ o ‘apaguen’ y, por tanto, se pongan en marcha determinados mecanismos moleculares. El fallo, o la simple desregulación, de estos mecanismos suele tener malas consecuencias (vg. el cáncer).

Los resultados apoyan la noción de que las estructuras i-motifl proporcionan funciones reguladoras clave en el genoma.

El trabajo fue apoyado por el Program Grants 1113904, Project Grant 1148051, Development Grants 1113790 y 1076356 y Fellowship 105146 del Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica (NHMRC) y Discovery Grants 160104915 y 140103465 del Australian Research Council (ARC).

Zeraati M, et al. I-motif DNA structures are formed in the nuclei of human cells. Nature Chemistry (2018). doi:10.1038/s41557-018-0046-3

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Los i-motif son estructuras secundarias de ADN de cuatro cadenas que pueden formarse en secuencias ricas en citosina. Estabilizados por condiciones ácidas, se componen de dos dúplex de ADN de cadena paralela mantenidos juntos en una orientación anti-paralela por pares de bases citosina-citosina intercalados. En virtud de su plegamiento dependiente del pH, las secuencias de ADN formadoras de i-motif se han utilizado ampliamente como conmutadores de pH para aplicaciones en nanotecnología. Inicialmente, se creía que los i-motif eran inestables a pH fisiológico, lo que impedía una investigación biológica sustancial; sin embargo, los avances recientes han demostrado que este no es siempre el caso y que la estabilidad de i-motif depende en gran medida de factores tales como la secuencia y las condiciones ambientales.

Henry A. Day, Pavlos Pavlos y Zoë AE. Walker. doi.org/10.1016/j.bmc.2014.05.047