Fazolicina antimicrobiano como “probiótico de plantas” y fuente de nuevos antibióticos

Desde el descubrimiento de los primeros antibióticos, los productos naturales de origen bacteriano y fúngico sirven como fuente predominante de nuevos compuestos con diversas actividades funcionales de gran demanda en la lucha contra la creciente resistencia a los antibióticos y el cáncer. Los datos genómicos en constante aumento hacen que las estrategias basadas en la maquinaria del genoma sean alternativas viables en la búsqueda de nuevos compuestos bioactivos. Los péptidos sintetizados por los ribosomas y los péptidos modificados postraducción (RiPP) comprenden una clase diversa de productos naturales que son muy adecuados para los enfoques basados en la maquinarias del genoma, ya que sus grupos de genes biosintéticos (BGC) contienen múltiples genes que codifican a las enzimas que realizan modificaciones postranslacionales y a los genes precursores de los péptidos, lo que permite mejorar significativamente la calidad de las predicciones bioinformáticas.

100000000000015E00000107F8386DA68B07644CLos péptidos lineales que contienen azol(in)e (LAPs) forman una subfamilia de RiPPs que comparten heterociclos de tiazol(in)e y (metil)oxazol(in)e, que resultan de la ciclización de las cadenas laterales de Cys y Ser (Thr) durante la modificación postraduccional del péptido precursor. Además del gen precursor que codifica los péptidos (gen A), los BGC LAP suelen incluir genes para un dominio YcaO que contiene ciclodehidrasa (gen D), su proteína asociada (gen C o gen F), la deshidrogenasa dependiente de la FMN (gen B), que oxida las azolinas en azoles, y la bomba de achique. Aunque menos de dos docenas de LAPs pueden ser consideradas como bien caracterizadas, demuestran actividad antibacteriana a través de varios mecanismos completamente diferentes. Por ejemplo, la microcina B17 que es un veneno de la ADN-girasa, la plantazolicina que se dirige a la membrana, y la clebsazolicina que inhibe el ribosoma. Esta diversidad de modos de acción, sin precedentes para los péptidos que comparten características químicas comunes, hace de los LAPs un grupo de especial interés para la búsqueda de nuevos antibacterianos.

Los péptidos modificados post-traducción (RiPPs) sintetizados en ribosomas representan una clase de productos naturales en rápida expansión con varias actividades biológicas. Los péptidos lineales que contienen azol(in)e (LAPs) comprenden una subclase de RiPPs que muestran una diversidad excepcional de mecanismos de acción al tiempo que comparten características estructurales comunes.

100002010000012B00000168E43E6A6D822687B7Dmitrii Y. Travin (Center of Life Sciences, Skolkovo Institute of Science and Technology; and Institute of Gene Biology, Russian Academy of Science, Moscow, Russia) y once co-autores más de las mismas instituciones de Moscú y otros centros de Berkeley, Chicago, Piscataway (USA) y Gif-sur Yvette (FR), informan de los resultados de un estudio publicado en Nature Communications, acerca del descubrimiento de un nuevo grupo de genes biosintéticos LAP en el genoma de Rhizobium Pop 5, bacteria del suelo de un bosque tropical mejicano, en Los Tuxtlas, que codifica el péptido precursor y la maquinaria de modificación de la fazolicina (PHZ), un péptido extensivamente modificado que exhibe una actividad antibacteriana de espectro estrecho contra algunas bacterias simbióticas de las leguminosas. El nuevo antibiótico se llama fazolicina, es como «probiótico vegetal», y evita que las bacterias dañinas entren en los sistemas radiculares de las plantas de los fréjoles (Phaseolus vulgaris). Al igual que otros rizobios, el microbio productor de fazolicina forma nódulos en las raíces de las plantas de los fréjoles y proporciona nitrógeno a las 10000000000000F7000000E8E5049EDD81925BB0plantas, haciéndolas crecer más robustas. A diferencia de otros rizobios, también defiende a las plantas de las bacterias dañinas sensibles a la fazolicina.

La estructura crio-EM del complejo Escherichia coli 70S-PHZ revela que el fármaco interactúa con las proteínas 23S rRNA y uL4/uL22 y obstruye el túnel de salida ribosomal de una manera distinta a otros compuestos. Los invesigadores han demostrado que la secuencia del bucle uL4 determina la especificidad de la especie de acción antibiótica. PHZ expande la diversidad conocida de LAPs y puede ser utilizado en el futuro como agente de control biológico para las necesidades agrícolas. Los hallazgos pueden dar lugar a ‘probióticos vegetales’ y a nuevos antibióticos.

100002010000027C0000021BD54A2F367E14567AUsando análisis computarizados y bioinformáticos, los científicos predijeron la existencia de la fazolicina y luego confirmaron su existencia en el laboratorio. Revelaron la estructura atómica del antibiótico y demostraron que está ligado al ribosoma y es su diana, lo que hace susceptible la modificación, sensibilidad y control del antibiótico introduciendo mutaciones en los ribosomas.

Travin DY, et al. Structure of ribosome-bound azole-modified peptide phazolicin rationalizes its species-specific mode of bacterial translation inhibition. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI: 10.1038/s41467-019-12589-5