Formicamicinas

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Investigadores de la Universidad de East Anglia (UEA) y el Centro John Innes (JIC) han descubrierto un nuevo miembro de la familia de Streptomyces que produce antibióticos.

Zhiwei Qin, del Departmento de Microbiología Molecular del John Innes Centre, Norwich Research Park, Norwich (UK) y otros 7 autores, (School of Molecular and Cellular Biology, Astbury Centre for Structural Molecular Biology, University of Leeds –UK-; y Scientific Research Computing Unit and Department of Chemistry, University of Cape Town, South Africa) en un estudio publicado en Chemical Science, presentan una nueva especie de Streptomyces denominada S. formicae que se aisló de la hormiga africana Tetraponera penzigi que produce nuevos policétidos pentacíclicos activos contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y Enterococcus resistentes a la vancomicina (VRE).

Las hormigas de Kenia, Tetraponera penzigi, viven en simbiosis con árboles de acacia espinosa. Ellas viven y se reproducen en domacios de la hoja (pequeñas protuberancias que se encuentran en la cara inferior de las hojas, cerradas parcialmente por tejido foliar o vellosidad, ubicadas en las axilas de los nervios de plantas de la familia de las rubiáceas) en donde crecen hongos que aprovechan sus nutrientes y, a cambio, protegen las plantas de los grandes herbívoros, que no comen las plantas cubiertas en hormigas.
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El equipo aisló una serie de cepas bacterianas de actinomicetos de la planta de acacia que aloja a las hormigas, seleccionando un número para la secuenciación del genoma. Una cepa particular llamó su atención, y los compuestos antibióticos producidos de ella demostraron la actividad prometedora contra bacterias que causan enfermedad.

La estructura química de estos compuestos, que los autores han denominado formicamicinas, es similar a las fasamicinas, identificadas a partir de la expresión heteróloga de clones aislados del ADN ambiental, pero tiene diferencias significativas que permiten que el armazón tenga hasta cuatro átomos de halógeno. Los investigadores dan datos de la estructura y bioactividad de 16 nuevas moléculas y muestran, utilizando el editor de genoma CRISPR /Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats-protein Cas9), para las deleciones génicas el plásmido sensible a la temperatura, pCRISPomyces-2, que la biosíntesis de estos compuestos está codificada por un solo grupo tipo 2 (poliquétido sintasa biosintética) en el genoma de S. formicae.

Se llevaron a cabo estudios de crecimiento para determinar la concentración inhibitoria mínima (CMI) de cada uno de los compuestos aislados. Las cepas indicadoras primarias incluyeron una cepa de laboratorio de Bacillus subtilis y aislados clínicos de SARM y VRE (Enterococcus faecium B16.06226) resistente a la vancomicina ya la amoxicilina, pero sensible a linezolid y tigeciclina. Las CMI del compuesto 12 para estos tres microorganismos fueron <2,5, <2,5 y 1,25 μM, respectivamente.

Para probar los resultados iniciales de actividad y selección de resistencia, repitieron las pruebas cultivando las cepas durante 20 generaciones en concentraciones muy bajas y subinhibitorias de formicamicinas, no encontrando signos de que las cepas de ensayo adquirieran una resistencia espontánea de grado mayor a los nuevos antibióticos.

En el trabajo ha identificado el primer antibiótico de Tetraponera y destaca los beneficios de explorar nichos ecológicos inusuales para nuevas cepas de actinomicetos y nuevos productos naturales.

Los hallazgos ponen de relieve la importancia de buscar entornos todavía poco explotados, los cuales, combinados con los recientes avances en la secuenciación y edición del genoma, permiten el descubrimiento de nuevas especies que producen antibióticos naturales que podrían resultar de gran valor en la lucha contra la resistencia a los antibióticos.

Estructuras de las fasamicinas A y B previamente descritas, los nuevos congéneres de fasamicina C-E (1-3) y las formicamicinas A-M (4-16)
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Qin Z, et al. Formicamycins, antibacterial polyketides produced by Streptomyces formicae isolated from African Tetraponera plant-ants. Chem Sci 2017; 8: 3218-3227. doi:10.1039/C6SC04265A

http://www.rsc.org/suppdata/c6/sc/c6sc04265a/c6sc04265a1.pdf