Galio y bacterias

Galio y bacterias

2.1Existe una escalada de la resistencia a los antibióticos tanto de los organismos adquiridos en el hospital como en la comunidad social y creciente prevalencia de patógenos con alta resistencia intrínseca. Por otra parte, los antibióticos funcionan mal contra las infecciones crónicas debido a que el modo de crecimiento bacteriano en los sitios de infección crónica produce un fenotipo tolerante a los antimicrobianos. El problema es particularmente agudo para las bacterias gramnegativas debido a la baja permeabilidad de su pared celular y a los sistemas de flujo de salida eficaces…

Un enfoque poco convencional para combatir la infección es explotar las vulnerabilidades nutricionales de las bacterias, idea ya planteada la década de 1800 por Louis Pasteur, pero tales tratamientos han sido difíciles de desarrollar.

El metabolismo bacteriano del hierro es un candidato principal. El hierro es esencial para casi todos los patógenos porque se requieren enzimas que condicionan la síntesis de ADN, el transporte de electrones, la defensa contra el estrés oxidativo y otros procesos clave. Además, las concentraciones de hierro libre son extremadamente bajas in vivo (~ 10-20 M) debido a la insolubilidad del hierro en ambientes aeróbicos y las múltiples defensas del huésped que secuestran el metal. Por otro lado, trabajos in vitro indican que el metabolismo del hierro puede ser una vulnerabilidad particular para los organismos en agregados de biopelículas encontrados en lugares de infecciones crónicas en personas con heridas, fibrosis quística (FQ) y otras afecciones. A pesar de estos factores, aún no se han desarrollado terapias aprobadas que tengan como objetivo el metabolismo bacteriano del hierro.

Un enfoque potencial utiliza el galio metálico como “caballo de Troya” para interrumpir el metabolismo del hierro. El galio tiene un radio iónico casi idéntico al del hierro, y algunos sistemas de captación bacteriana no pueden distinguir el galio del hierro. El galio interrumpe los procesos dependientes del hierro porque no se puede reducir en condiciones fisiológicas, y las funciones biológicas del hierro implican ciclos redox. Por lo tanto, la incorporación de galio en las proteínas que contienen hierro interrumpe su funcionamiento.

2.2Christopher H. Goss (Department of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, USA) como primer firmante y 20 más de Osaka City University School of Medicine (Japan), Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore (USA), University of Chicago (USA), University of Cincinnati College of Medicine (USA), University of Iowa, Iowa City (USA), University of Nebraska School of Medicine, Omaha (USA), informan en un artículo publicado en Science Translational Medicine, del efecto antibacteriano del galio.

Estos investigadores han desarrollado una estrategia poco convencional para tratar infecciones bacterianas. Informan que la alteración del metabolismo bacteriano del hierro al sustituir el hierro por el galio metálico redujo la supervivencia de las bacterias in vitro. El galio también mostró actividad antibiótica contra las bacterias en las muestras de esputo de pacientes con fibrosis quística y en modelos de ratón de infección de las vías respiratorias. En un ensayo clínico de fase 1, el galio tuvo efectos terapéuticos sin toxicidad en pacientes con fibrosis quística infectados con Pseudomonas, lo que sugiere que el galio puede ser útil para tratar infecciones bacterianas.

2.3Investigamos la actividad antibiótica de galio ex vivo, en un modelo múrido de infección de las vías respiratorias, y en un ensayo clínico de fase 1 en individuos con fibrosis quística (FQ) e infecciones crónicas de las vías respiratorias de Pseudomonas aeruginosa. Los resultados muestran que las concentraciones micromolares de galio inhibieron el crecimiento de P. aeruginosa en muestras de esputo de enfermos con FQ. Los experimentos ex vivo indicaron que el galio inhibió las enzimas bacterianas dependientes del hierro y aumentó la sensibilidad bacteriana a los oxidantes. Además, la resistencia al galio se desarrolló lentamente, su actividad fue sinérgica con ciertos antibióticos, y no disminuyó la actividad antibacteriana de los macrófagos del huésped. El tratamiento sistémico con galio mostró actividad antibiótica en infecciones pulmonares de múridos. Además, el tratamiento sistémico con galio mejoró la función pulmonar en personas con FQ e infección pulmonar crónica por P. aeruginosa en un ensayo clínico preliminar de fase 1. Estos hallazgos aumentan la posibilidad de que las infecciones humanas se puedan tratar atacando el metabolismo del hierro u otras vulnerabilidades nutricionales de los patógenos bacterianos.

El ensayo clínico tuvo una muestra pequeña, no fue ciego y no tuvo un control con placebo, por lo que los prometedores resultados de seguridad y eficacia deben ser confirmados en un estudio con más sujetos y controlado con placebo. También será importante estudiar la seguridad de la administración repetida, investigar el uso combinado con antibióticos en humanos y determinar si el tratamiento oral o inhalado es factible. Este trabajo también sugiere un enfoque renovado en la orientación de la nutrición y el metabolismo bacteriano para tratar enfermedades infecciosas.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (UM1HL119073, R01HL085868, P30DK089507 y K24HL102246), Cystic Fibrosis Foundation, Arcadia Foundation, Burroughs Wellcome Fund, el Departamento de Asuntos de los Veteranos de EE. UU. y el Instituto de Ciencias de la Salud Traslacional de la Universidad de Washington.

 

Goss HC, et al. Gallium disrupts bacterial iron metabolism and has therapeutic effects in mice and humans with lung infections. Science Translational Medicine, 2018; 10: 460: eaat7520 DOI: 10.1126/scitranslmed.aat7520

2.4El galio fue descubierto por Paul-Émile Lecoq de Boisbaudran en Francia en 1875, quién obtuvo la primera forma libre de este metal mediante electrólisis en una solución de hidróxido de potasio. Su número atómico de la Tabla Periódica de los Elementos es 31, situado junto a los metaloides, masa atómica 69,723 y símbolo Ga. Fue el primer elemento de la historia en ser descubierto tras su predicción teórica. En estado sólido presenta un color plateado y blanquecino. No existe libre en la naturaleza y es capaz de mantenerse en estado líquido a temperatura próxima a la ambiente (punto de fusión 29,78 ºC)