Genoma de Plasmodium falciparum resistente a fármacos

El paludismo es una enfermedad mortal sin una vacuna efectiva. Según el Informe mundial sobre el paludismo 2017 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2016 hubo 216 millones de casos en todo el mundo (5 millones más que el año anterior) y 445 000 muertos por la enfermedad.

4211 Los médicos dependen de medicamentos antipalúdicos para salvar vidas, pero tales compuestos a menudo se vuelven ineficaces cuando los parásitos desarrollan resistencia.

Annie N. Cowell (School of Medicine, University of California San Diego, USA) y otros 43 coautores más, de un consorcio internacional de científicos de todo el mundo, firman en la revista Science un artículo sobre el mapa genómico de Plasmodium falciparum con resistencia a fármacos. El objetivo del estudio era identificar los mecanismos que permiten que el principal transmisor del paludismo, desarrolle resistencia a los compuestos antipalúdicos

Los autores estudiaron sistemáticamente patrones de evolución del genoma de P. falciparum mediante el análisis de secuencias de clones que fueron resistentes a diversos compuestos antipalúdicos en todo el ciclo de vida de P. falciparum. Los hallazgos identificaron dianas farmacológicas y genes de resistencia a fármacos hasta ahora no reconocidos, así como alelos adicionales en genes de resistencia a fármacos conocidos.

4212 La caracterización quimiogenética a través de la evolución in vitro combinada con el análisis de todo el genoma puede identificar los objetivos de los medicamentos antipalúdicos y los genes de resistencia a los medicamentos. Los investigadores realizaron un análisis del genoma de 262 parásitos P. falciparum resistentes a 37 compuestos diversos. Encontraron 159 amplificaciones génicas y 148 cambios no sinónimos en 83 genes asociados con la adquisición de resistencia a fármacos, donde las amplificaciones génicas contribuyeron a un tercio de los eventos de adquisición de resistencia. Más allá de confirmar mecanismos de resistencia a múltiples fármacos previamente identificados, se descubrió pares de inhibidores de dianas de fármaco hasta ahora no reconocidos, que incluyen timidilato sintasa, una benzoquinazolinona, farnesiltransferasa, pirimidindiona, dipeptidilpeptidasa y una arilurea. Esta exploración del resistoma de P. falciparum y del genoma farmacosensible probablemente guíe los esfuerzos de descubrimiento de fármacos y biología estructural, al tiempo que avanza la comprensión de los mecanismos de resistencia disponibles para el parásito del paludismo.

En concreto, el estudio localizó 83 genes clave que están asociados con la resistencia a los antipalúdicos, e identificó cientos de cambios que podrían estar condicionando este efecto, incluida la codificación genética repetida o mutaciones causadas por proteínas alteradas.

El estudio ha conseguido un mayor conocimiento de la biología del parasito y de sus mecanismos de resistencia así como la identificación y validación nuevos genes de Plasmodium que pueden ser utilizados para el desarrollo de nuevos fármacos contra el paludismo.
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El apoyo financiero para esta investigación provino, en parte, de la Fundación Bill y Melinda Gates (OPP1054480), los Institutos Nacionales de Salud (P50GM085764), el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (R01AI103058, R01AI50234), UC San Diego Division of Infectious Beca de capacitación NIAID institucional para enfermedades (T32AI007036), beca NIAID NRSA (F32AI102567), Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (T32GM008666) y una beca posdoctoral AP Giannini.

Cowell AN, et al. Mapping the malaria parasite druggable genome by using in vitro evolution and chemogenomics. Science  2018; 359: 191-199.
DOI: 10.1126/science.aan4472

http://science.sciencemag.org/content/359/6372/191