GS-5734, antiviral frente a SARS y MERS

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Los coronavirus son una familia genéticamente diversa de virus que infectan aves y mamíferos, con la mayoría de las cepas limitadas a infectar sólo a ciertos huéspedes. Los coronavirus humanos, por ejemplo, causan hasta un 30 por ciento de los resfriados comunes; sin embargo, en los últimos 15 años, estos virus han demostrado su habilidad para saltar a nuevas especies. Los coronavirus zoonóticos (animales) han infectado a seres humanos, causando el síndrome respiratorio agudo grave (SARS) y el síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS), enfermedades graves con tasas de mortalidad altas que van desde 10 por ciento para el SARS hasta 40 por ciento para el MERS. El MERS-CoV continúa causando nuevas infecciones en el Medio Oriente.

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Timothy P. Sheahan del Departmento de Epidemiología de la Universitdad de North Carolina en Chapel Hill, NC, USA y 22 autores más, de un equipo multi-institucional de colaboración pública-privada, han puesto a prueba un inhibidor de moléculas pequeñas que ha mostrado ser un agente potencial para ser utilizado para combatir coronavirus. El estudio se ha publicado en la revista científica Science Translational Medicine.

Las infecciones virales emergentes son difíciles de controlar debido a que los miembros heterogéneos periódicamente circulan dentro y fuera de los seres humanos y los huéspedes zoonóticos, lo que complica el desarrollo de terapias antivirales y vacunas específicas.
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Al igual que otras infecciones emergentes, los coronavirus (CoVs) pueden saltar de los reservorios de animales a la población humana con maslos efectos, como ha ocurrido con los brotes del SARS y del MERS-CoV. Estos virus tienen propensión a propagarse rápidamente hacia nuevas especies huéspedes causando enfermedades graves. El SARS-CoV y el MERS-CoV surgieron sucesivamente, causando una grave enfermedad respiratoria epidémica en poblaciones humanas inmunológicamente sin anticuerpos específicos. Las terapias de amplio espectro capaces de inhibir las infecciones por CoV resolverían una necesidad médica inmediata insatisfecha y podrían ser invalorables en el tratamiento de infecciones emergentes y endémicas de CoV.

Los investigadores muestran que un profármaco nucleotídico, GS-5734, actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de la enfermedad por el virus Ébola, puede inhibir la replicación de SARS-CoV y MERS-CoV en múltiples sistemas in vitro, incluyendo cultivos primarios de células epiteliales de las vías respiratorias humanas con valores IC50 submicromolares. GS-5734 también fue eficaz contra CoVs de murciélagos, CoVs prepandémicos de murciélagos, que pueden infectar células humanas, y CoV humano contemporáneo circulante, en células pulmonares humanas primarias, demostrando así la actividad anti-CoV de amplio espectro. En un modelo múrido de la patogénesis SARS-CoV, la administración profiláctica y terapéutica23 temprana de GS-5734 redujo la carga viral pulmonar significativamente y mejoró los signos clínicos de la enfermedad así como la función respiratoria.

Estos datos proporcionan una prueba sustancial de que el GS-5734 puede resultar efectivo contra el MERS-CoV endémico en el Medio Oriente, los CoV humanos circulante y, posiblemente lo más importante, los CoV emergente del futuro, apoyando futuros desarrollos para el tratamiento y prevención de las infecciones actuales causadas por coronavirus y potenciales epidemias futuras.

Lo estudios para identificar los medicamentos antivirales coronavirus, en cooperación con Gilead Sciences, han sido apoyados por el Antiviral Drug Discovery and Development Center, financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvención AI109680) y dirigido por Richard Whitley, MD, de la Universidad de Alabama en Birmingham, EE.UU.
Sheahan TP, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science Translational Medicine 2017; 9: 396. doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653

GS-5734

GS-5734 se sintetizó en Gilead Sciences Inc. Su identidad química y pureza se determinaron por resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas de alta resolución y análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
GS-5734 se solubilizó en DMSO al 100% para estudios in vitro y en un vehículo que contenía sulfobutilo-éter-b-ciclodextrina al 12% en agua (con HCl / NaOH) a pH 5 para estudios in vivo.
El GS-5734 fue puesto a disposición de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) en Chapel Hill bajo un acuerdo de transferencia de materiales con Gilead Sciences.

Cho A, et al. Synthesis and antiviral activity of a series of 1′-substituted 4-aza-7,9-dideazaadenosineC-nucleosides. Bioorg Med Chem Lett 2012; 22, 2705-2707.