Hacia la erradicación del pian

4561 El pian es una enfermedad infecciosa tropical crónica, debilitante, desfigurante y desatendida, causada por la subespecie pertenue de Treponema pallidum. Afecta a la piel, huesos y cartílagos. En la fase aguda se producen lesiones con exudado, que curan dejando cicatrices y linfadenopatías regionales. Si no se trata, la enfermedad puede causar desfiguración y discapacidad permanentes, llegando en la fase crónica a afectación ósea, en la que típica la deformación de la nariz, engrosamiento de la piel en las palmas de las manos y los pies con problemas para caminar.

4562 El único reservorio conocido del microorganismo es el hombre es, se transmite de persona a persona, ocasionando unos 100 000 casos nuevos cada año en los 14 países en los que la infección aún es endémica, fundamentalmente en África central y Asia-Pacífico. La mayoría de estas poblaciones, principalmente niños menores de 15 años, (75-80%), viven en zonas aisladas. La pobreza, el bajo nivel socioeconómico, los bajos servicios sanitarios y la mala higiene personal facilitan la propagación de la enfermedad. De los países en los que la enfermedad es endémica, solo 8 informan periódicamente a la OMS de su situación.

http://www.who.int/yaws/epidemiology/en/

El pian es una de las primeras enfermedades que la OMS y el UNICEF se propusieron erradicar. Ya en los años 1950-1960, con el uso de la penicilina inyectable de larga duración, la infección se redujo en más del 90% en las comunidades afectadas pero luego, en los últimos años, reapareció en África, Asia y el Pacífico occidental

En 2012, se demostró que una dosis oral del macrólido azitromicina era tan eficaz como la penicilina intramuscular en el tratamiento de la enfermedad. El estudio se llevó a cabo por el Dr. Oriol Mitjâ (Barcelona Institute for Global Health, Barcelona Centre for International Health Research, Hospital Clinic, University of Barcelona, Spain y Lihir Medical Centre–International SOS, Newcrest Mining, Lihir Island, Papua New Guinea) junto con otros colaboradores, y fue publicado en la revista The Lancet.
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Mitja, O, et al, Yaws. The Lancet 2013; 381: 763-773.
DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)62130-8

Entonces la OMS lanzó una nueva iniciativa para intentar erradicar la enfermedad en el próximo 2020 (Resolución WHA66.12 de la Asamblea Mundial de la Salud). Se formuló la “Estrategia de erradicación del pian”, también denominada estrategia de Morges, basada en el uso de azitromicina oral, lo que suponía un cambio importante tras 60 años utilizando la inyección de penicilina benzatína. El proyecto piloto de aplicó en cinco países (Congo, Ghana, Islas Salomón, Papua Nueva Guinea y Vanuatu).

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En un estudio terminado a finales de 2016 se evaluó, en Ghana y Papua Nueva Guinea, la eficacia de una dosis menor de azitromicina (20 mg/kg, la recomendada en el tracoma) en comparación con el tratamiento habitual del pian (30 mg/kg). Se espera que los resultados estén disponibles en 2017.

También, Orio Mitjà y cols. realizaron otros estudios clínicos para el pian activo, estudios serológicos para el pian latente y análisis moleculares para determinar la causa de las úlceras cutáneas e identificar mutaciones resistentes a los macrólidos antes y 6 y 12 meses después del tratamiento masivo con azitromicina en una isla de Papua Nueva Guinea (en la que el pian era endémico). Los indicadores del resultado primario fueron la prevalencia del pian infeccioso activo, confirmado serológicamente en toda la población, y la prevalencia latente de la infección con título alto de anticuerpos en un subgrupo de niños de 1 a 15 años de edad.

Al inicio del estudio, 13 302 de 16 092 residentes (82,7%) recibieron una dosis oral de azitromicina. La prevalencia de del pian infeccioso activo se redujo del 2,4% antes del tratamiento masivo al 0,3% a los 12 meses (P <0.001). La prevalencia latente de entre los niños con título alto de Ac específicos se redujo de 18,3% al 6,5% (P <0.001) con una casi ausencia de serorreactividad en niños de 1 a 5 años de edad. Los efectos adversos, identificados dentro de 1 semana después de la administración de la medicación, se produjeron en un 17% de los participantes (náuseas, diarrea, vómitos), y fueron leves. No se observó ninguna prueba de aparición de resistencia a los macrólidos de Treponema pallidum subespecie pertenue.

Los autores concluyeron que la prevalencia de la infección activa y latente de pian cayó rápidamente y sustancialmente 12 meses después de un tratamiento masivo de alta cobertura con azitromicina, con ayuda por actividades posteriores para identificar y tratar nuevos casos. Sus resultados respaldaban la estrategia de la OMS para la erradicación del pian.

El estudio fue financiado por Newcrest Mining e International SOS. Núúmero de ClinicalTrials.gov de YESA-13.

Mitjà O, et al. Mass treatment with single-dose azithromycin for yaws. N Engl J Med 2015; 372: 703-710. doi: 10.1056/NEJMoa1408586

Siguiendo con sus estudios sobre la erradicación del pian, Oriol Mitjà y otros autores, recientemente, en febrero 2018, han informado que para erradicar el pian será necesario administrar más de una ronda de tratamiento antibiótico masivo, tal y como ya ha empezado a recomendar la OMS.

Como antecedente, entre el 15 de abril de 2013 y el 24 de octubre de 2016, los investigadores hicieron un estudio longitudinal (ClinicalTrials.gov, número NCT01955252), en la isla de Papúa Nueva Guinea (Lihir, 16 092 habitantes) en la cual el pian era endémico. En el estudio inicial, los participantes fueron seguidos durante 12 meses; más tarde, en este estudio de seguimiento ampliado, se continuaron las encuestas clínicas, serológicas y de PCR cada 6 meses durante 42 meses. Se utilizaron el genotipo y la historia de viajes para identificar eventos de importación. El pian activo confirmado por PCR específico para Treponema pallidum fue el principal indicador de resultado.

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El tratamiento con azitromicina en masa (tasa de cobertura del 84%), seguido de programas de tratamiento específicos, redujo la prevalencia del pian activo de 1,8% a un mínimo de 0,1% a los 18 meses (diferencia del valor basal -1,7%, IC del 95% , -1,9 a -1,4; p <0,0001), pero la infección comenzó a reaparecer después de 24 meses con un aumento significativo del 0,4% a los 42 meses (diferencia de 18 meses 0,3% , IC 95% 0,1 a 0,4; p <0,0001). Más del 70% de la carga comunitaria total del pian se encontró en individuos que no habían recibido el tratamiento masivo o como nuevas infecciones en residentes que no habían viajado. En los meses 36 y 42, cinco casos de pian activo, todos del mismo pueblo, mostraron fracaso clínico después del tratamiento con azitromicina, con mutaciones detectadas por PCR en los genes del ARN ribosómico 23S que confieren resistencia al macrólido. La disminución sostenida en la prevalencia del pian latente de alto título del 13,7% al <1,5% en niños asintomáticos de 1 a 5 años de edad y de la diversidad génica de cepas de pian de 0,139 a menos de 0, 046 entre los meses 24 y 42 indicaron una reducción de la transmisión de la infección. Los autores opinan que la implementación de la estrategia de la OMS no logró, a largo plazo, la eliminación de la enfermedad en una comunidad altamente endémica debido principalmente a las personas que estaban ausentes en el momento del tratamiento en masa en las que el pian se había reactivado; creen que puede ser necesario un tratamiento masivo repetido para eliminar la enfermedad y, como detectaron por primera vez la aparición de Treponema pertenue resistente a la azitromicina, que se propagó en una aldea, piensan que se debe fortalecer la vigilancia de las comunidades para detectar posibles fallas de tratamiento y marcadores biológicos de resistencia.

Los fondos para el estudio procedieron del ISDIN laboratories, Newcrest Mining Limited, y US Public Health Service National Institutes of Health.

Mitjà O, et al. Re-emergence of yaws after single mass azithromycin treatment followed by targeted treatment: a longitudinal study. The Lancet, Feb 7, 2018. http://dx.doi.org/10.1016/PII

Ahora, el Dr. Mitjà, siguiendo con su línea de trabajo, propone administrar 2-3 dosis de azitromicina cada seis meses a todo el mundo, sin excepción, y para ello es necesaria, además de las entidades internacionales, la colaboración de las autoridades locales y la confección de un censo reciente y fiable. 

El ISGlobal iniciará un nuevo proyecto en Papúa Nueva Guinea, con el impulso de la Fundación Bancaria ‘laCaixa’, la colaboración de dos empresas mineras que trabajan en Lihir (Nautilus Minerals y Newerest Mining), el apoyo de los laboratorios ISDIN y Kern Pharma, la Agencia Catalana de Cooperación al Desarrollo (ACCD), el Ayuntamiento de Barberà del Vallès y el Hospital Clínic de Barcelona, entre otros.

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