HIV y células madre

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El motivo de que la terapia antirretroviral no cure la infección por el VIH es el reservorio viral, formado por células infectadas por el virus que permanecen en estado latente y no pueden ser detectadas ni destruidas por el sistema inmunitario.

Maria Salgado (Grupo de Investigación IrsiCaixa, Badalona) y Mi Kwon (Hospital Gregorio Marañón, Madrid) como primeras firmantes, junto con otros catorce investigadores más de diversas instituciones españolas, holandesas e italianas y miembros del IciStem Consortium han publicado en Annals of Internal Medicine los resultados de un estudio sobre los mecanismos que contribuyen a una importante reducción de los reservorios del HIV después del trasplante de células madres alogénicas hematopoyéticas.

El estudio se ha basado en el caso de ‘El Enfermo de Berlín’, Timothy Brown, una persona con VIH que en 2008 se sometió a un trasplante de células madre para tratar su leucemia y además erradicó el HIV, estado en el que sigue 11 años después sin necesidad de medicación antirretroviral. El donante tenía una mutación llamada CCR5 Delta 32 que hacía que sus células sanguíneas fueran inmunes al VIH, ya que evita la entrada del virus en ellas.

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Los mecanismos multifactoriales asociados con las reducciones radicales en los reservorios de VIH-1 después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TCMH), incluido un caso de cura del VIH, no se comprenden completamente. La hipótesis de los investigadores era que, además de la mutación CCR5 Delta 32, otros mecanismos asociados con el trasplante pudieron influir en la erradicación del VIH en Timothy Brown.

El objetivo de los investigadores fue investigar el mecanismo de erradicación del VIH-1 asociado con alo-TCMH. Para ello estudiaron una serie de casos dentro de la cohorte observacional IciStem, un consorcio internacional para investigar cura del VIH en enfermos infectados que requieren trasplante de médula ósea para alteraciones hematológicas.

El estudio fue europeo y multicéntrico, en el que participaron 6 sujetos infectados por el VIH, tratados con antirretrovirales, que sobrevivieron más de 2 años después de alo-TCMH con células donantes de tipo silvestre CCR5. Tres de los enfermos procedían de un hospital de Madrid, uno de Granada y otro de Milán, todos habían desarrollado algún cáncer hematológico, como leucemias o linfomas, que fueron tratados en su día con alo-TCMH, y pertenecían a la cohorte del consorcio IciStem, único en el mundo de personas infectadas por el VIH que se sometieron a un trasplante para curar una enfermedad hematológica. El objetivo final del estudio fue diseñar nuevas estrategias de cura.

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El análisis de ADN y ARN del VIH, y el ensayo de crecimiento viral cuantitativo se realizaron en sangre. El ADN del VIH también se midió en los ganglios linfáticos, médula ósea y líquido cefalorraquídeo. Los anticuerpos específicos contra el VIH se midieron en plasma. Para la detección in vivo del reservorio de células sanguíneas con capacidad de replicación se usó un modelo de ratón humanizado.

El análisis del reservorio viral mostró que 5 de 6 participantes tenían en el primer año después del trasplante quimeras completas del donante en células T, ADN de VIH proviral indetectable en sangre y tejido, y virus competentes para la replicación no detectable (<0,006 unidades infecciosas por millón de células). El único participante con virus detectable que recibió células madre de la sangre del cordón umbilical con un régimen de acondicionamiento que contenía globulina antitimocítica, no desarrolló enfermedad de injerto contra huésped y había retrasado el quimerismo estándar completo en células T (18 meses) con quimera mixta ultrasensible. La transferencia adoptiva de células T CD4+ periféricas a ratones inmunodeprimidos no produjo un rebote viral. Las concentraciones de anticuerpos contra el VIH disminuyeron con el tiempo, y hubo un caso de serorreversión.

Los autores concluyen que alo-TCMH dio como resultado una profunda reducción a largo plazo en el reservorio del VIH. Factores como la fuente de células madre, enfermedad y posible efecto de “reservorio injerto contra VIH” pueden haber contribuido a la reducción. Comprender los mecanismos involucrados en la erradicación del VIH después de alo-TCMH puede permitir el diseño de nuevas estrategias curativas.

El siguiente paso de la investigación será hacer un ensayo clínico controlado para interrumpir la medicación antirretroviral en algunos de estos enfermos y suministrarles nuevas inmunoterapias para comprobar si hay rebote viral y confirmar si el virus ha sido erradicado del organismo.

 

Becas: el estudio fue apoyado por amfAR a través del programa ARCHE (becas 108930-56-RGRL, 109293-59-RGRL, y 109552-61-RGRL) y por Dutch Aidsfonds, becas 2013034 y 2016026, así como una beca de doctorado del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte de España (FPU15 / 03698) para la Dra. Gálvez.

 

Salgado M, Kwon M, et al. Mechanisms that contribute to a profound reduction of the HIV-1 reservoir after allogeneic stem cell transplant. Ann Intern Med 2018. DOI: 10.7326/M18-0759