La combinación bedaquilina-delamanida segura y efectiva contra la tuberculosis multiresistente

4621 Bedaquilina y delamanida son dos fármacos que han sido aprobados para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente (MDR) en los últimos 5 años. Debido a preocupaciones teóricas de seguridad, los pacientes no han podido acceder a los dos medicamentos en combinación. Médicos sin Fronteras ha apoyado el uso de combinación de bedaquilina y delamanida para personas con pocas opciones de tratamiento desde 2016.

Algunos expertos recomiendan expandir el acceso a un régimen combinado de bedaquilina y delamanida para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente (MDR-TB) después de que datos preliminares hayan demostraron que el tratamiento fue seguro y se asoció con altas tasas de curación en enfermos en los que tratamientos previos con otros fármacos habían fracasado.

Tanto la bedaquilina (Janssen Therapeutics) -aprobado por la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2012- y delamanida -aprobado por la EMA y la Agencia de Productos Médicos Farmacéuticos de Japón en 2014- se han mostrado como fármacos prometedores contra la MDR-TB en ensayos clínicos controlados y bien diseñados, pero datos limitados y las preocupaciones teóricas de seguridad apuntadas con respecto a su efecto sobre la prolongación del intervalo QT del electrocardiogrma han impedido que la OMS emita recomendaciones claras sobre la combinación de ambos medicamentos.

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Actualmente se están llevando a cabo dos ensayos clínicos para investigar un régimen de combinación de bedaquilina-delamanida, con resultados esperados en 3 a 5 años; sin embargo, la organización Médicos Sin Fronteras ha apoyado su uso desde 2016 en áreas que están muy afectadas por la MDR TB-, porque esperar varios años a los resultados de los ensayos podría provocar un exceso de morbilidad y mortalidad en personas con MDR-TB y contribuir a la transmisión de la bacteria.

4623 Gabriella Ferlazzo, MD, de Médicos Sin Fronteras (MSF) del Sur Unidad Médica de África, y otros 13 investigadores, describen en la revista The Lancet Infectious Diseases la seguridad y eficacia temprana de los regímenes que contienen la combinación de bedaquilina y delamanida en enfermos con tuberculosis fármacorresistente en Ereván (Armenia), Mumbai (India), y Khayelitsha (Sudáfrica).

Los autores analizaron retrospectivamente una cohorte de todos los efermos que recibieron 6 a 12 meses de bedaquilina oral y delamanida en combinación, 400 mg de bedaquilina una vez al día durante 2 semanas, luego 200 mg de bedaquilina tres veces por semana y 100 mg de delamanida dos veces al día, fijándose especialmente en los eventos adversos graves sobre el espacio QTc del electrocardiograma y lo datos de conversión del cultivo durante los primeros 6 meses de tratamiento.

Los investigadores evaluaron los intervalos corregidos QT prolongados utilizando la fórmula Fridericia (QtcF). Definieron la prolongación de QTcF como cualquier intervalo QTcF de 500 ms o más, o un aumento de 60 ms o más basal.

Entre el 1 de enero de 2016 y el 31 de agosto de 2016, se incluyeron en el análisis 28 enfermos (mediana de edad 32,5 años [IQR 28,5-40,5], 17 hombres). Once sujetos (39%) eran VIH-positivos; 24 (86%) tenían cepas resistentes a las fluoroquinolonas; 14 (50%) tenían tuberculosis extensamente resistente a los medicamentos. Ninguno de los enfermos tuvieron un aumento de más de 500 ms en su intervalo QTcF; 4 (14%) tuvieron seis detecciones de aumento de QTcF de más de 60 ms desde el inicio, pero ninguno suspendió permanentemente los fármacos. Se informaron 16 acontecimientos adversos graves en 7 enfermos, en su mayoría trastornos gastrointestinales (25%), trastornos del sistema nervioso central (25%) o trastornos psiquiátricos (12%), la mayoría de ellos resueltos. Cuatro acontecimientos adversos graves se relacionaron potencialmente tanto con bedaquilina como con delamanida. Un sujeto con VIH avanzado que no recibía tratamiento antirretrovíiral en el momento del inicio del tratamiento de su MDR TB- falleció, muy probablemente debido al síndrome inflamatorio de reconstitución inmune.

De 23 individuos con cultivos iniciales positivos, 17 (74%) se convirtieron a negativo en el mes 6 de tratamiento.

Los autores interpretan que el uso de la combinación de bedaquilina y delamanida parece revelar que no hay efectos prolongadores del espacio QTcF aditivos o sinérgicos; también opinan que el acceso a bedaquilina y delamanida en combinación debe ampliarse para las personas con pocas opciones de tratamiento mientras se esperan los resultados de los ensayos clínicos formales.

Ferlazzo G, et al. Early safety and efficacy of the combination of bedaquiline and delamanid for the treatment of patients with drug-resistant tuberculosis in Armenia, India, and South Africa: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2018; doi:10.1016/S1473-3099(18)30100-2.

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Marina Tadolini, de la Unidad de Enfermedades Infecciosas e investigadora del Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas de la Universidad de Bolonia, y otros dos colegas, reconocen lo difícil que es gestionar la tuberculosis MDR y XDR ya que el tratamiento es largo, costoso y la mayoría de los enfermos pueden tener eventos adversos graves, pero como los resultados de estudios anteriores confirman que, bajo condiciones específicas como experiencia adecuada y capacidades de control, laboratorio de calidad controlada y apoyo de un equipo de expertos, el tratamiento combinado con bedaquilina y delamanida puede justificarse en enfermos con pocas opciones terapéuticas.

Tadolini M, et al. Combining bedaquiline and delamanid to treat multidrug-resistant tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018;doi:10.1016/S1473-3099(18)30106-3.