La FDA aprueba Recarbrio®

100000000000015C000000E46B247D7FC47E1792La Administración de Fármacos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos de Norteamérica, agencia dentro del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, protege la salud pública al asegurar la seguridad, efectividad y protección de los medicamentos humanos y veterinarios, vacunas y otros productos biológicos y dispositivos médicos. La agencia también es responsable de la seguridad del suministro de alimentos de nuestra su, cosméticos, suplementos dietéticos, productos que emiten radiación electrónica y de regular los productos de tabaco.

Un desafío global clave al que se enfrenta la FDA como agencia de salud pública es abordar la amenaza de las infecciones resistentes a los antimicrobianos. Entre otros esfuerzos de la FDA para abordar la resistencia a los antimicrobianos, se encuentra el enfoque en facilitar el desarrollo de nuevos tratamientos seguros y efectivos para dar a los pacientes más opciones para combatir infecciones graves.

100002010000017B0000027694AD1F510245972EAhora, a mediados de julio, la FDA ha aprobado Recarbrio® un medicamento antibacteriano compuesto del carbapenem imipenem, el inhibidor de la dehidropeptidasa renal cilastatina, y el nuevo inhibidor de las β-lactamasas relebactam, para tratar a enfermos adultos con infecciones complicadas del tracto urinario (ITUc), incluyendo pielonefritis, e infecciones intra-abdominales complicadas (IIAc), causadas por bacterias gramnegativas sensibles, incluidas las enterobacterias resistentes a los carbapenemes. El fármaco, al combinar un carbapenem (imipenem) con un inhibidor de espectro extendido de β-lactamasas, puede actuar frente a Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas, β-lactamasas de espectro extendido y cefalosporinasas como AmpC, y restaurar en algunos casos la sensibilidad de Pseudomonas al imipenem.

Según doctor Ed Cox, director de la Oficina de Productos Antimicrobianos del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, la institución sigue centrada en facilitar el desarrollo de nuevos fármacos antibacterianos seguros y eficaces para ofrecer a los enfermos más opciones para combatir infecciones graves, o por bacterias resistentes a los antimicrobianos. Es importante señalar que el uso de Recarbrio® está reservado para situaciones en las que no existen medicamentos antibacterianos alternativos para tratar la infección de un enfermo.

Recarbrio® recibió la designación de Producto Calificado para Enfermedades Infecciosas (QIDP) de la FDA. La designación QIDP se otorga a los medicamentos antibacterianos y antifúngicos destinados a tratar infecciones graves o que ponen en peligro la vida de los enfermos, bajo el título de Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) de la Ley de Seguridad e Innovación de la FDA. Como parte de la designación QIDP, se le otorgó a Recarbrio® una Revisión de Prioritaria bajo la cual la meta de la FDA es tomar acción sobre una solicitud dentro de un marco de tiempo razonable. La FDA otorgó la aprobación de Recarbrio® para el tratamiento a Merck & Co (MSD en Europa).

La determinación de la eficacia de Recarbrio® fue apoyada en parte por los hallazgos de la eficacia y seguridad de la imipenem-cilastatina para el tratamiento de la infección urinaria crónica y de la IIAc. La contribución del relebactam a Recarbrio® se evaluó a partir de datos de estudios in vitro y modelos animales de infección. La seguridad de Recarbrio®, administrado por inyección, se estudió en dos ensayos, uno para las ITUc y otro para las IIAc. El ensayo de ITUc incluyó 298 enfermos adultos, con 99 tratados con la dosis propuesta de Recarbrio®. El ensayo cIAI incluyó 347 ebfermmos, 117 tratados con la dosis propuesta de Recarbrio®.

10000201000001C70000007A1E6204C9DAE588BDEl ensayo 1 incluyó 198 enfermos adultos tratados con imipenem/cilastatina y relebactam (99 pacientes con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg más relebactam 125 mg o relebactam 250 mg) y 100 sujetos tratados con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg, administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 6 horas. Después de un mínimo de 4 días de terapia intravenosa, los enfermos podían ser cambiados a ciprofloxacino oral (500 mg diarios cada 12 horas) para completar el curso de tratamiento de 4 a 14 días en total (IV más oral), a discreción del investigador. La edad media fue de 56,4 años, el 40,3% de los enfermso tenían 65 años o más, el 16,1% 75 años o más, el 50% eran mujeres y aproximadamente el 17,8% tenían insuficiencia renal de moderada a grave.

100002010000017600000119224DF2FA61BCC6BALas tasas de respuesta clínica fueron superiores al 97%. Veintitrés enfermos con patógenos no sensibles al imipenem tuvieron respuestas microbiológicas favorables a la nueva combinación (100% en cada grupo).

El ensayo 2 incluyó 233 enfermos adultos tratados con imipenem/cilastatina más relebactam (116 sujetos con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg y relebactam 125 mg, y 117 sujetos con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg más relebactam 250 mg), y 114 enfermos tratados con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg, administrados por vía intravenosa en un lapso de tiempo de 30 minutos cada 6 horas, durante un período de 4 a 14 días, a discreción del investigador. La edad media fue de 49,1 años, el 22,8% de los enfermos tenían 65 años o más, el 9,8% 75 años o más y el 42,1% eran mujeres.

Las tasas de respuesta clínica en el DCIV fueron similares en los sujetos que recibieron 250 mg de relebactam más imipenem (96,3%) o 125 mg de relebactam más imipenem (98,8%), y ambos no fueron inferiores al imipenem solo (95,2%; P unilateral < 0,001). Los grupos de tratamiento también fueron similares con respecto a la respuesta clínica en el seguimiento temprano y tardío y la respuesta microbiológica en todas las visitas. Las simulaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas mostraron que la exposición al imipenem a la dosis propuesta de 500 mg de imipenem con 250 mg de relebactam cada 6 horas proporciona una cobertura de más del 90% de las cepas bacterianas resistentes al carbapenem.

Recarbrio® 1,25 gramos (imipenem500 mg, cilastatina500 mg, relebactam250 mg) se administra por infusión intravenosa (IV) durante 30 minutos cada 6 horas en enfermos de 18 años de edad y mayores con depuración de creatinina (CLcr) 90 mL/mayor.

La seguridad se evaluó principalmente en dos ensayos controlados de forma activa y doble ciego (ensayos 1 y 2). En el ensayo ITUc (ensayo 1, NCT01505634) y el ensayo IIAc (ensayo 2, NCT01506271), los pacientes en los brazos de tratamiento fueron tratados con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg y relebactam 250 mg o imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg y relebactam 125 mg, y los enfermos en el brazo de control fueron tratados con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg más placebo (solución salina normal IV). En los ensayos 1 y 2, la duración media del tratamiento intravenoso en grupos de enfermos tratados con imipenem/cilastatina y relebactam 250 mg fue de aproximadamente 7 días.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas que ocurrieron en más del 2% de los enfermos fueron diarrea, náuseas, cefalea, vómitos, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, reacciones en el sitio de la administración (flebitis), pirexia e hipertensión.

Recarbrio® no debe usarse en enfermos que toman ganciclovir, a menos que los beneficios superen los riesgos, ya que se han informado de convulsiones generalizadas. Los enfermos también deben evitar el uso de Recarbrio® cuando toman ácido valproico o divalproex sódico, medicamentos utilizados para controlar las convulsiones, ya que una reducción de la concentración del ácido valproico puede conducir a convulsiones.

Recarbrio® es una alternativa para las infecciones causadas por gramnegativos resistentes. Desde la perspectiva de la eficacia en términos de resultados clínicos como la mortalidad, el uso de imipenem-relebactam presenta ventajas significativas en comparación con el imipenem más colistina, tanto desde el punto de vista de eficacia clínica, como de farmacocinética/farmacodinámica y de seguridad, concretamente la nefrotoxicidad.

 

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-complicated-urinary-tract-and-complicated-intra-abdominal-infections

https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/r/recarbrio/recarbrio_pi.pdf

Sims M, et al. A. Prospective, randomized, double-blind, Phase 2 dose-ranging study comparing efficacy and safety of imipenem/cilastatin plus relebactam with imipenem/cilastatin alone in patients with complicated urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 2017; 72: 2616-2626. doi: 10.1093/jac/dkx139.

Lucasti C, et al. Phase 2, Dose-ranging study of relebactam with imipenem-cilastatin in subjects with complicated intra-abdominal infection. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60) :6234-6243. doi: 10.1128/AAC.00633-16.