La ruptura de la tolerancia periférica promueve la producción de anticuerpos neutralizantes del VIH-1

1Un subconjunto de anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs) inducidos por el VIH-1 son polireactivos con especificidades adicionales como autoanticuerpos. Se ha propuesto que la tolerancia inmunológica puede presentar una barrera para su participación en la inmunidad humoral protectora.

Los avances en el aislamiento y el cribado de los receptores de anticuerpos (Abs) a partir de la superficie de células B específicas del VIH ha conducido a la identificación de cientos de Abs especıficos de Env-1 de VIH para neutralizar una amplia gama de variantes genéticas del virus, y proteger contra el VIH-1 tanto en humanos como en modelos animales. La caracterización de estos Abs ampliamente neutralizantes (bnAbs) revelan que reconocen varios epítopos neutralizantes conservados, pero menos inmunogénicos en la proteína Env de HIV-1, que son relativamente raros y se desarrollan sólo años después de la infección.

2Un foco importante de la investigación actual es determinar cómo obtener este tipo de bnAbs por medio de la vacunación. Estos Abs tienen varias características inusuales, incluyendo una larga región hidrófoba que determina la complementariedad de la cadena pesada de Ig 3 (CDR3), secuencias de CDR3 de cadena ligera de Ig poco frecuentes y una alta carga de mutación tanto en las regiones CDR como en armazón de las Ig. Por otra parte, a menudo muestran especificidades poli-reactivas/auto-reactivas, que incluye el reconocimiento de auto-antígenos como fosfolípidos, ligase 3 de ubiquitina, y doble cadena dsDNA.

Kristin M.S. Schroeder y otros siete autores más (Department of Immunology and Microbiology and Division of Infectious Diseases, University of Colorado Denver, School of Medicine, Aurora, USA) han publicado en el Journal of Experimental Medicine un artículo sobre la tolerancia periférica y la producción de anticuerpos neutralizantes del HIV-1.

3Los autores enfocaron esta hipótesis inmunizando a ratones propensos a autoinmunidad, por manipulación genética, para desarrollar síntomas característicos del lupus eritematoso diseminado, con la envoltura de VIH-1 (Env), y caracterizando la respuesta de anticuerpos primarios para la neutralización del virus. Encontraron ratones autoinmunes que generaban respuestas de anticuerpos neutralizantes a cepas de VIH-1 de nivel 2 con tratamiento solo con sales de aluminio, en ausencia de Env, compuesto que estimula la producción de anticuerpos.

La interrupción experimental de la tolerancia inmunológica en ratones de tipo silvestre también condujo a la producción de anticuerpos neutralizantes de VIH-1 de nivel 2, que aumentaron en amplitud y potencia después de la inmunización Env. Tanto en los modelos propensos a autoinmunidad genética como en los inducidos experimentalmente, el aumento de las concentraciones plasmáticos de anticuerpos IgM anti-histona H2A se correlacionaron significativamente con la neutralización del VIH-1 de nivel 2, y los clones de anticuerpos anti-H2A neutralizaron el VIH-1.

Estos hallazgos son una demostración de mimetismo molecular en el que la proteína Env del VIH ha evolucionado para imitar un epítopo en la histona H2A como mecanismo de camuflaje inmune.

En resumen, parece que la tolerancia inmunitaria suprime los linfocitos B capaces de generar anticuerpos que reconozcan la histona H2A, limitando la producción de anticuerpos neutralizantes, hecho del que se aprovecha el HIV. Los resultados de los investigadores demuestran que la supresión de tolerancia periférica permite una respuesta reactiva cruzada de anticuerpos frente VIH-1 capaz de neutralizar el VIH-1.

Schroeder KMS, et al. Breaching peripheral tolerance promotes the production of HIV-1–neutralizing antibodies. JEM 2017; doi: 10.1084/jem.20161190
http://jem.rupress.org/content/jem/early/2017/07/11/jem.20161190.full.pdf