La vacuna MTBVAC para la tuberculosis sigue adelante

Según los datos de la Organización Mundial de la Salud, se calcula que un tercio de la población mundial está infectada por Mycobacterum tuberculosis (MT) y que más de dos millones de personas mueren al año a causa de la tuberculosis, siendo una de las 10 principales causas de muerte en el mundo. Afecta a una cuarta parte de la población mundial y causa la muerte de 5 000 personas cada día, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). La parte positiva es que es curable y prevenible. Sólo el 5% de esta población desarrolla la enfermedad activa dentro de los primeros 2 años.373(1)

A pesar de los inmensos esfuerzos en la investigación en vacunas contra la tuberculosis (TBV), seguimos inmunizando con la vacuna BCG (Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin –BCG-), que fue aprobada para uso humano a principios del siglo XX. La BCG fue propuesta como vacuna viva contra la tuberculosis por Albert Calmette y Camille Guérin pocos años después del descubrimiento del patógeno intracelular MT como el agente causal de la tuberculosis TB por Robert Koch en 1890. La BCG se diseñó después de pasar la cepa primitiva de M. bovis durante 230 veces durante 13 años por patata biliada glicerinada, dando lugar a una cepa atenuada con menor virulencia en animales. La producción de la vacuna BCG comenzó en 1927 y luego condujo a generaciones de cepas BCG con diferentes composiciones genómicas. Se administra en todo el mundo como una sola dosis de inoculación intradérmica. La BCG protege contra la TB miliar y la meningitis en los lactantes, pero no protege contra la tuberculosis pulmonar y latente en adultos de ambos sexos y todas las edades, incluidos los niños.

Durante las últimas dos décadas de intensa investigación, se han probado una gran cantidad de vacunas contra la tuberculosis y sus adyuvantes, aunque, hasta ahora, ninguna eficaz ha emergido todavía. El mayor reto en el desarrollo de vacunas contra la tuberculosis es la comprensión de los mecanismos por los que MT evade y escapa a las respuestas inmunes innatas y adaptativas del huésped. Por lo tanto, es fundamental continuar las investigaciones básicas de investigación dirigidas a dilucidar completamente las estrategias de evasión inmune utilizadas por MT. Las nuevas vacunas incluirán, tal vez, nuevos antígenos y sistemas de administración acoplados a vías no convencionales de inmunización (por ejemplo, nasales) que estimulen un tipo de respuesta inmunitaria aún no descifrado que sea protector contra un patógeno que ha co-evolucionado con sus anfitriones durante miles de años.

373(2)Debido a la protección conferida por el BCG en la infancia, las estrategias actuales de vacunas en los ensayos clínicos se centran en ingeniería de la BCG para tener más poder inmunógeno y aumentar la vacunación previa BCG con nuevos regímenes de vacunas con la esperanza de aumentar la protección. También hay algunas nuevas vacunas vivas que se están probando para reemplazar por completo el BCG debido al riesgo asociado de infección con la vacuna viable en la población TB-VIH. En la actualidad existen 15 vacunas en fase avanzada de investigación, de ellas, la española MTBVAC es la más prometedora para alcanzar el mercado, que podría ser en 2023-2025.

En los últimos años se ha desarrollado y probado una nueva vacuna denominada MTBVAC. Un estudio publicado en 2013 en la revista Vaccine se resumía así: El desarrollo de una nueva vacuna contra la tuberculosis es una necesidad urgente debido al fracaso de la vacuna actual, BCG, para proteger contra la forma respiratoria de la enfermedad. MTBVAC es una vacuna candidata de M. tuberculosis atenuada, modificada genéticamente, para cumplir con los requisitos de consenso de Ginebra para entrar en ensayos clínicos en humanos. 373(3)Los autores del estudio eligieron un aislado clínico de M. tuberculosis para generar dos supresiones independientes, sin marcadores de resistencia a antibióticos, en los genes phoP, que codifican un factor de transcripción clave o de la regulación de la virulencia de M. tuberculosis y en los genes fadD26, esenciales para la síntesis del complejo de lípidos PDIM (P. tiocerol demy-cocerosate), uno de los principales factores de virulencia de las micobacterias. La cepa resultante, MTBVAC, mostró perfiles de seguridad y de bio-distribución similares a la BCG y, en los estudios preclínicos, confería una protección superior. Estas características hicieron a la MTBVAC ser la primera vacuna viva atenuada de M. tuberculosis para entrar en evaluación clínica.

Arbues et al. Construction, characterization and preclinical evaluation of MTBVAC, the first live-attenuated M. tuberculosis-based vaccine to enter clinical trials. Vaccine 2013; 31:4867-4873.
http://genmico.unizar.es/PDF/Arbues%20et%20al%20Vaccine%202013.pdf

Dos años más tarde, en The Lancet Respiratory Medicine se informó sobre un estudio doble ciego, con diseño aleatorio, controlado, de fase I, sobre la seguridad e inmunización humana con una vacuna de M. tuberculosis viva atenuada MTBVAC, cuyo primer firmante es la inmunóloga François Spertini. 373(4)En el resumen se indica que la tuberculosis sigue siendo una de las enfermedades transmisibles más letales del mundo a pesar del uso generalizado de la vacuna BCG, y que la MTBVAC es una nueva vacuna viva contra la tuberculosis basada en bacilos de M. tuberculosis atenuados genéticamente que expresa la mayoría de los antígenos presentes en las cepas humanas de la bacteria. El objetivo fue comparar la seguridad de la MTBVAC con la BCG en voluntarios adultos sanos. El estudio se hizo en el Centro Hospitalario Universitario de Vaud (CHUV, Lausanne, Suiza), dirigido por Carlos Martín de la Universidad de Zaragoza, y Brigitte Gicquel, del Instituto Pasteur de Paris.

Los voluntarios fueron elegibles para su inclusión en el estudio si tenían edades se 18 a 45 años y estaban clínicamente sanos, VIH-negativo, sin historia de tuberculosis, ni antecedentes de tuberculosis activa, sin quimioprofilaxis para la tuberculosis o vacunación con BCG. Los voluntarios que cumplían los criterios de inclusión fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de dosis crecientes. La asignación al azar se realizó centralmente por la farmacia del CHUV y los tratamientos fueron enmascarados tanto para el equipo de estudio como para los voluntarios. Los participantes fueron asignados aleatoriamente 3:1 dentro de cada cohorte, para recibir MTBVAC o BCG. De los participantes asignados MTBVAC, los de la primera cohorte recibieron 5 × 103 unidades formadoras de colonias (UFC) de MTBVAC, los de la segunda cohorte 5 × 104 UFC MTBVAC, y los de la tercera cohorte 5 × 105 UFC MTBVAC. En todas las cohortes, los participantes asignados a recibir la BCG se les dio 5 × 105 UFC de BCG. Cada participante recibió una sola inyección intradérmica de la vacuna asignada en 0,1 ml de agua estéril en un brazo. El resultado primario fue la seguridad en todos los participantes vacunados. Los resultados secundarios incluyeron la respuesta inmune condicionada por células sanguíneas a las vacunas vivas MTBVAC y BCG, y las pruebas de liberación de interferón γ (IGRA) de las células mononucleares de sangre periférica.

Entre 23 de enero 2013, y 06 de noviembre 2013, se incluyeron a 36 voluntarios en tres cohortes, cada una de las cuales consistía en nueve participantes que recibieron MTBVAC y tres que recibieron BCG. Treinta y cuatro voluntarios completaron el ensayo. La seguridad de la vacunación con MTBVAC con todas las dosis fue similar a la de BCG, y la vacunación no indujo ningún acontecimiento adverso grave.

Al final del seguimiento (día 210), todos los individuos fueron IGRA (Interferon Gamma Release Assay) negativos. A los 200 días de la vacunación, después de la estimulación sanguínea con la MTBVAC o la BCG, la MTBVAC fue al menos tan inmunogénica como la BCG. En la misma dosis que la BCG (5 × 105 UFC), hubo más respondedores en el grupo de la MTBVAC que en el grupo de BCG, aunque sin significación estadística, con mayor frecuencia de las células de memoria T CD4+ polifuncionales.

Según el conocimiento de los autores, la MTBVAC es la primera vacuna viva-atenuada contra M. tuberculosis para llegar a la evaluación clínica, mostrando seguridad similar al BCG.

Para el estudio, los autores contaron con fondos del laboratorio Biofabri y la Fundación Bill & Melinda Gates a través de la TuBerculosis Vaccine Initiative (TBVI).

Spertini F, et al. Safety of human immunisation with a live-attenuated Mycobacterium tuberculosis vaccine: a randomised, double-blind, controlled phase I trial. The Lancet Respir Med 2015; 3: 953-962. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00435-X.
ClinicalTrials. gov, NCT02013245.

373(5)En septiembre de 2015, la MTBVAC fue autorizada para su aplicación en recién nacidos, por el Department of Agriculture, Forestry and Fisheries and Medicines Control Council para iniciar ensayos clínicos en fase 1B en Sudáfrica. Se pensó en aplicarla a unos 3.000 niños en una zona donde la enfermedad es endémica, bajo la dirección de la South African Tuberculosis Vaccine Initiative (SATVI)

373(6)Ahora la biofarmacéutica gallega, Biofabri, y la Universidad de Zaragoza han recibido ayuda de Europa (5 millones de euros) y Estados Unidos (5,7 millones de dólares) para probar su eficacia en dos nuevos ensayos clínicos, que durarán 2 años, en Suráfrica en 99 recién nacidos y 120 adultos con su vacuna MTBVAC, una de las vacunas más prometedoras según la Organización Mundial de la Salud. Esta previsto que se inicien próximo mes de enero. Sudáfrica es uno de los países con más prevalencia de infección tuberculosa.

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Biofabri S.L. es una compañía biofarmacéutica gallega ubicada en O Porriño (Pontevedra), creada en 2008, como filial de CZ Veterinaria, con el fin de desarrollo y producción de vacunas humanas. Esta compañía es la responsable del desarrollo y optimización del proceso industrial de la vacuna MTBVAC y promotor legal de los ensayos clínicos, habiendo fabricado los lotes piloto.