Nitazoxanida: Un antiparasitario clásico nuevo agente antiviral de amplio espectro

1La nitazoxanida fue descubierta en los años 1980 por J. F. Rossignol en el Instituto Pasteur. Es un fármaco derivado sintético de la nitrothiazolil-sialicilamida que se usa en forma de pro-fármaco. Una vez administrado por vía oral se hidroliza rápidamente liberándose su metabolito activo, la tizoxanida, que tiene un 99% de unión a las proteínas plasmáticas y que se excreta por orina, bilis y heces. Con el fármaco se tiene amplia experiencia post-comercialización con más de 75 millones de adultos y niños tratados a lo largo de los años en todo el mundo.

2Su principal indicación ha sido hasta ahora el empleo como agente antiparasitario de amplio espectro, en enfermos mayores de 1 año de edad, con efectividad comprobada en infecciones por protozoos (Cryptosposridium parvum,, Entamoeba histolytica/dispar, Giardia lamblia, Giardia intestinalis), helmintos (Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Trichuris trichiura, Taenia spp. e Hymenolepis nana); también está indicada en el tratamiento de infecciones por Blastocystis hominis, Balantidium coli e Isospora belli.

3La actividad antiprotozooaria de nitazoxanida, es debida a la interferencia con la piruvato ferredoxina oxidorreductasa (PFOR). En los parásitos la reacción de transferencia de electrones dependiente de esta enzima, es esencial para el metabolismo energético anaeróbico. Se ha demostrado que la enzima PFOR en la Giardia lamblia, reduce directamente el fármaco, mediante la transferencia de electrones en ausencia de ferredoxina. La secuencia de ADN de la enzima PFOR del Cryptosporidium parvum parece ser similar a la de Giardia lamblia, lo que sugiere que el fármaco comparte el mismo mecanismo de acción para ambos parásitos. Frente a los helmintos el mecanismo de acción es la inhibición de una enzima indispensable para la vida del parásito, inhibiendo específicamente la polimerización de la tubulina.

Más tarde, la nitazoxanida, que desde el punto de vista químico es el andamiaje para una nueva clase de medicamentos llamados tiazolidas, agentes de moléculas pequeñas que se dirigen a los procesos del huésped implicados en la replicación viral, fue identificada como un fármaco antiviral de amplio espectro con acción en cultivos celulares sobre virus ARN y ADN como influenza A y B, hepatitis C y B, el virus sincitial respiratorio, parainfluenza, coronavirus, rotavirus, norovirus, hepatitis B, hepatitis C, el dengue, la fiebre amarilla, virus de la encefalitis japonesa y el virus de la inmunodeficiencia humana.

4En los últimos años, nitazoxanida se ha reutilizado, en fase de ensayos clínicos, para el tratamiento de la gripe, y de la hepatitis. El mecanismo sobre los virus de la gripe parece ser selectivo mediante el bloqueo de la maduración de la hemaglutinina viral en una etapa anterior a la digestión de la endoglicosidasa H. Esto perjudica el tráfico de la hemaglutinina intracelular y la inserción de la proteína en la membrana plasmática de acogida. a nitazoxanida inhibe una amplia gama de virus gripales A y B, incluyendo virus de la gripe A (pH1N1) y la A aviar (H7N9), así como los virus que son resistentes a los inhibidores de la neuraminidasa. La molécula es sinérgica con estos inhibidores.
5Un ensayo clínico de fase 2b / 3 publicado recientemente en The Lancet Infectious Diseases, por J. Haffizulla et al., puso de manifiesto que la administración oral de 600 mg de nitazoxanida, dos veces al día durante cinco días, redujo la duración de los síntomas clínicos y la excreción del virus en comparación con un placebo en personas con gripe influenza confirmada por laboratorio. El mismo estudio también sugiere un beneficio potencial para los sujetos con enfermedad de tipo gripal que no tenían la gripe u otra infección viral respiratoria documentado. El ensayo fue doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de fase 2b / 3 en 74 clínicas de atención primaria en los EE.UU. Se incluyeron participantes de entre 12 a 65 años con fiebre y al menos un síntoma respiratorio, y un síntoma general de la gripe dentro de las 48 h del inicio de los síntomas. Se asignaron aleatoriamente a los participantes para recibir 600 mg, 300 mg de nitazoxanida o placebo, dos veces al día durante 5 días, (relación 1: 1: 1) y se siguieron hasta 28 días. De 650 participantes seleccionados, 624 (96%) se inscribieron en el estudio. De éstos, 212 fueron asignados al azar para recibir placebo dos veces al día, 201 para recibir nitazoxanida 300 mg dos veces al día, y 211 para recibir nitazoxanida 600 mg al día. La mediana de la duración de los síntomas de los participantes que recibieron placebo fue de 116,7 h (95% CI 108,1-122,1) en comparación con 109,1 h (96 1-129 ,5; p = 0,52) para los que recibieron 300 mg y 95,5 h (84,0-108,0; 0, p = 0,0084) para los que recibieron 600 mg de nitazoxanida Los acontecimientos adversos fueron similares entre los tres grupos. De estos resultados se deduce que el tratamiento con nitazoxanida 600 mg dos veces al día durante 5 días se asoció con una reducción de la duración de los síntomas en los participantes con influenza aguda no complicada. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y para evaluar la eficacia del fármaco solo o en combinación con los medicamentos existentes en pacientes gravemente enfermos y los que están en riesgo de complicaciones de la gripe. La terapia en combinación con oseltamivir se está estudiaando en los seres humanos como parte de los ensayos en fase 3 de desarrollo clínico.

En cuanto a la hepatitis, la nitazoxanida sola ha mostrado en una prueba preliminar de su eficacia en el tratamiento de la hepatitis crónica B durante un curso de un año de terapia. La nitazoxanida, 500 mg dos veces al día, dio como resultado una disminución en suero del ADN del VHB en 4 enfermos HBeAg-positivo, indetectable en 2 de 4 enfermos, pérdida de HBeAg en 3 enfermos, y la pérdida de HBsAg en uno. Siete de los 8 enfermos HBeAg negativo tratados con nitazoxanida, 500 mg dos veces al día, tuvieron ADN del VHB indetectable y 2 pérdida de HBsAg. Además, la monoterapia con nitazoxanida en un caso y la nitazoxanida más adefovir en otro caso resultó ADN indetectable del VHB, pérdida de HBeAg y pérdida de HBsAg. Estos estudios preliminares mostraron una mayor tasa de pérdida de HBsAg que cualquier terapia actualmente autorizada para la hepatitis B crónica El mecanismo de acción similar del interferón y la nitazoxanida sugieren que la terapia con nitazoxanida, independiente o nitazoxanida en combinación con análogos de los nucleótidos, tiene potencial para la pérdida de HBsAg, que es el último punto final de la terapia.
6El laboratorio farmacéutico Romark tomó la decisión de centrarse inicialmente en el tratamiento potencial de la hepatitis C crónica con nitazoxanida. Se han completado tres estudios de fase II de la nitazoxanida para el tratamiento de la hepatitis C crónica (E.B. Keeffe). El primero fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en el tratamiento de la hepatitis C crónica con nitazoxanida, 500 mg dos veces al día, en 50 pacientes adultos infectados con el genotipo 4. Siete de 23 pacientes (30%) tuvieron una respuesta virológica al final del tratamiento (RFT) con virus indetectable, y una respuesta virológica sostenida (RVS). Todos los que respondieron tenían bajas concentracione de ARN del VHC en suero (< 400 000 UI / ml). El número de efectos adversos fueron pocos e iguales en los grupos tratados con placebo. 7Sobre rotavirus, un estudio controlado con placebo doble ciego, aleatorizado, realizado por JF Rossignol y cols., con un grupo de 38 niños de corta edad llegó a la conclusión de que un curso de 3 días de la nitazoxanida reduce significativamente la duración de la enfermedad por rotavirus en pacientes pediátricos hospitalizados. La dosis administrada fue de7,5 mg / kg dos veces al día, y el tiempo de resolución fue de 31 horas para los que recibieron nitazoxanida en comparación con 75 horas para los del grupo placebo.

Terán et al., llevaron a cabo otro estudio en el Centro Pediátrico Albina Patiño, un hospital de referencia en la ciudad de Cochabamba (Bolivia). Se comparó la nitazoxanida y probióticos en el tratamiento de la diarrea aguda por rotavirus. Los autores encontraron pequeñas diferencias en favor de la nitazoxanida en comparación con los probióticos y concluyeron que la nitazoxanida es una importante opción de tratamiento para la diarrea por rotavirus.

El desarrollo clínico en curso y el futuro de nitazoxanida se centra en las infecciones comentadas y las respiratorias virales, gastroenteritis viral y las infecciones emergentes como el dengue y otras.

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