Norovirus. Causantes de casi un quinto de todos los casos de gastroenteritis aguda en el mundo

La diarrea continúa siendo una de las principales causas de muerte en los niños en los países en vías de desarrollo. Los norovirus son una causa importante de gastroenteritis infecciosa aguda en el mundo en todos los grupos de edad, img1aproximadamente una quinta parte (18%) de todos los casos, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo (14-19%), y suponen un 50% de los brotes epidémicos de esta infección. La tasa de hospitalización por esta causa en niños menores de 5 años y en los ancianos es alta.

Esta infección llama mucho la atención popular, debido a su propensión a causar brotes de vómitos y diarrea explosiva que pueden extender a través de comunidades cerradas y semicerradas (cuarteles, salas de hospitales, escuelas, cruceros). Los brotes pueden ocurrir en todo el mundo y durante todo el año, aunque los casos suelen alcanzar su máximo exponente durante los meses de invierno, de ahí el nombre de la enfermedad de invierno.

Estos virus se transmiten de persona a persona, través de alimentos o agua y el contacto con superficies contaminadas. Más de mil millones de virus se pueden encontrarse en un solo gramo de heces de una persona infectada. El virus es tan contagioso que tan sólo 18 partículas virales pueden ser suficientes para causar alteraciones en una persona sana.

img2Descubierto en 1972, el nombre de norovirus se deriva de la ciudad de Norwalk, OH, EE.UU., donde el virus fue aislado por primera vez después de un brote de gastroenteritis en una escuela en 1968. Los norovirus pertenecen a la familia de los Caliciviridae, son de una sola hebra de ARN de sentido positivo con una capside formada por 180 copias de una simple proteína (VP1) que protege al núcleo viral. Partículas semejantes al virus (VLPs) pueden producirse y expresarse en la proteína de la capside. Son muy heterogéneos y se dividen en 5 genogrupos genéticamente distintos (GI-GV), con las cepas humanas clasificadas en genogrupos GI, GII y GIV, y al menos 27 genotipos. La cepa de norovirus prototipo, el virus de Norwalk, se designa GI.1. La mayoría de los brotes de norovirus son causados por virus GII. En particular, los virus GII.4 se han asociado con pandemias desde mediados de la década de los noventa. Nuevas cepas GII.4 epidémicas emergen con intervalos de 2 a 4 años, y demuestran un perfil epidemiológico diferente en comparación con otros genotipos.

El genoma viral tiene una alta tasa de mutación, lo que significa que, de una manera similar a los virus de la gripe, los norovirus evolucionan con frecuencia a nuevas formas que no pueden ser reconocidos por el sistema inmune humano. img3 De hecho, J. van Beek y colaboradores sugieren que el actual repunte de casos de norovirus en el mundo es debido a la aparición de una nueva variante de genogrupo II viral, genotipo 4 (GII.4). De la existencia de esta cepa, llamada Sydney 2012, se informó por primera vez en Australia, en marzo de 2012. Nuevas cepas de GII.4 han surgido cada 2-3 años desde mediados de la década de 1990 y se han relacionado con una mayor actividad de estos virus.

Recientemente, S.M. Ahmet y cols. del grrupo de B.A.Lopman, de los CDC (EE.UU.), analizaron 175 informes publicados entre 1990 y 2014, de 48 países y más de 187.000 casos de gastroenteritis para recopilar datos sobre la prevalencia de los norovirus en personas con gastroenteritis aguda. Encontraron que los norovirus tendían a ser más comunes en los casos de gastroenteritis aguda en la comunidad (24%) y ambulatorios (20 %) que en los enfermos atendidos en urgencias y en los hospitalizados (17%). Muchos países no han estudiado la prevalencia de los norovirus con detalle suficiente para obtener estimaciones confiables. Lo más notable es la escasez de datos procedentes de África, donde el efecto de la gastroenteritis probablemente tiene consecuencias más graves. Las estimaciones indican que en los países en desarrollo se producen unas 200.000 muertes por año en niños menores de 5 años de edad; por lo tanto, son necesarios estudios adicionales de calidad para evaluar y mejorar las estimaciones de la enfermedad. Las nuevas estimaciones, publicadas en The Lancet Infectious Diseases, destacan la importancia de desarrollar vacunas para prevenir las infecciones por estos virus, ya que, aunque hay algunas en estudio, no hay ninguna disponible.

img4La dificultad de desarrollar vacunas eficientes se basa en varias circunstancias: la epidemiología, hasta ahora, no ha sido bien conocida, el virus no se puede cultivar in vitro, los modelos animales de infección (y protección) son muy limitados, conocimientos limitados de la respuesta inmunogénica y la diversidad de cepas víricas y su evolución.

La vacuna de norovirus bivalente intramuscular de Takeda contiene partículas antigénicas similares a los virus (VLP), que carecen de capacidad de reproducirse o causar enfermedad. Las VLP imitan el virus natural, mediante la preservación de la estructura auténtica de la capside viral. Se ha demostrado que el sistema inmune humano responde a una vacuna de VLP similar a encontrarse con el virus vivo, permitiendo la creación de defensas inmunitarias capaces de combatir las infecciones. Sin material génico, las vacunas de VLP son incapaces de causar infecciones por sí.

En un estudio multicéntrico prospectivo controlado con placebo, en fase I/II aleatorizado, y doble ciego (D. Berstein y cols.), 138 personas, entre 18 y 50 años, accedieron a beber agua que contenía una dosis importante de virus. De éstos, 50 recibieron dos dosis de vacuna inyectada (LV03-105: GII.4) separadas por 28 días, y 48 recibieron una inyección de placebo que no contenía la vacuna. img5Ni los participantes ni los investigadores sabían de antemano quienes recibieron la vacuna y quienes no. En el grupo de la vacuna, 26 (52%) se infectaron y 29 (60%) en el grupo de no-vacuna. Se observó una reducción significativa de los vómitos y/o diarrea leve, moderada o grave en los sujetos vacunados. Aunque el número total de sujetos con síntomas de gastroenteritis también se redujo en el grupo de la vacuna, esta reducción no fue estadísticamente significativa. Además de la repercusión en la enfermedad clínica, también se observó una tendencia positiva hacia la reducción de la excreción del virus en las heces.

En un estudio anterior (R. Atmar y cols.), también doble ciego, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo para evaluar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de una vacuna formulada para la administración nasal, los resultados mostraron una reducción significativa de la enfermedad gastrointestinal en voluntarios que fueron inoculados con el genotipo de norovirus I.1. En conjunto, los dos estudios indican que la vacunación puede ser útil para prevenir la enfermedad causada por los genogrupo I y II, los dos genogrupos más comunes asociados con la infección por norovirus en los seres humanos.

En 2011 se registraron los resultados de un ensayo de exposición voluntaria de una vacuna contra el norovirus, desarrollado por LigoCyte Pharmaceuticals (luego comprada por Takeda) (S.M. Ahmed y cols.). Noventa y ocho personas se inscribieron y se asignaron a recibir la vacuna (50 participantes) o placebo (48 participantes) y 90 recibieron ambas dosis (47 participantes en el grupo de la vacuna y 43 en el grupo placebo). Setenta y siete de 84 participantes inoculados con el virus de Norwalk se incluyeron en el análisis final. La vacunación redujo significativamente la frecuencia de gastroenteritis por virus de Norwalk (presentes en el 69% de los que recibieron placebo frente a un 37% de los vacunados, P = 0,006) y la infección (82% de los que recibieron placebo vs. 61% de los vacunados, P = 0,05). Los síntomas más frecuentes después de la vacunación fueron congestión nasal, secreción nasal y estornudos. Estos efectos adversos ocurrieron con una frecuencia similar en los receptores de la vacuna y del placebo. En el 70% de los receptores de la vacuna se detectó una sero-respuesta de IgA específica para el virus de Norwalk (definida como un aumento por un factor de 4 en la concentración de anticuerpos séricos). Debido a que la inmunidad humana contra el norovirus no parece ser duradero, y debido a la deriva antigénica, es probable que en la práctica habitual, a semejanza de la gripe, serían necesarias revacunaciones frecuentes con formulaciones que reflejasen las cepas virales prevalentes.

Beek J, et al. Indications for worldwide increased norovirus activity associated with emergence of a new variant of genotype II.4, late 2012. Euro Surveill 2013; 18:8-9.
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Atmar RL, et al. Norovirus vaccine against experimental human Norwalk virus illness. N Engl J Med 2011; 365: 2178-2187.