Nueva vacuna para el HIV basada en ADN y proteínas recombinantes

10000000000000FF00000107F05696D8190E5CEELa proteína de la envoltura del VIH-1 (Env) es una glucoproteína heterotrimérica con el único objetivo de neutralizar los anticuerpos (NAbs). A pesar de ser muy diversa tanto en secuencia como en longitud, la primera y segunda región variable (V1V2) de esta glucoproteína es reconocida como objetivo estratégico para el desarrollo de vacunas. Los anticuerpos monoclonal humanos (mAbs) específicos para V1V2, que son potentes neutralizadores del VIH-1, a menudo requieren tasas extremas de mutación somática y un largo proceso de maduración de afinidad, lo que dificulta los esfuerzos para obtener anticuerpos similares para posibles vacunas. En contraste, los mAbs humanos dirigidos a otros epítopos V1V2 requieren una mutación somática mucho menor y son inducibles por las vacunas.

Datos recientes han demostrado que V1V2 forma una estructura única de cinco cadenas beta con las cadenas A, B, C, C’, C’ y Dand con estructura relativamente limitada dentro del trímero estabilizado BG505 SOSIP.664. En el contexto del trímero, el dominio V1V2 se encuentra en el ápice, y los tres bucles V1V2 del trímero se unen en el dominio de asociación para formar la capa superior del complejo Env. Esta capa protege el sitio de unión del co-receptor y ocluye parcialmente la tercera región de lazo variable (V3). Sin embargo, al unirse a CD4, V1V2 se reubica para exponer los sitios de unión del co-receptor y el bucle V3.

10000201000001040000014BD12DEB5255A80349Los anticuerpos contra V1V2 provocados en el ensayo clínico con la vacuna RV144 se correlacionaron con menor riesgo de infección por el VIH, pero estos anticuerpos no tuvieron una actividad neutralizante amplia. Los anticuerpos contra V1V2 también se correlacionaron con la carga viral inducida en los macacos inmunizados con el virus de la inmunodeficiencia símica (VIV) o el virus de la inmunodeficiencia símica/humana (VHVHH).

Ann J. Hessell (Division of Pathobiology and Immunology, Oregon National Primate Research Center, Oregon Health and Science University, Beaverton, OR, US), como primer firmante, y y 17 co-autores más, de diferentes instituciones de New York, Silver Spring, Bethesda, Portland, Seattle y La Jolla (USA), han dado a conocer el diseño de una nueva vacuna frente al HIV basada en epítopos multiméricos de las regiones variables V1 y V2.

Para enfocar las respuestas inmunitarias en V1V2, los investigadores injertaron el dominio nativo glucosilado V1V2 en cinco proteínas multi-méricas diferentes y llevaron a cabo estudios comparativos de inmunogenicidad en macacos. Los macacos vacunados desarrollaron títulos altos 1000020100000119000000CBA769C7015BE17530de anticuerpos en el plasma y la mucosa que se dirigían a los epítopos V1V2 estructuralmente distintos. Los anticuerpos plasmáticos mostraron una actividad neutralizante limitada, pero fueron funcionalmente activos para la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la fagocitosis, que fue detectable 1 a 2 años después de la inmunización, lo que demuestra que los immunógenos de la proteína V1V2 glucosilada y multivalente centran la respuesta de los anticuerpos en el V1V2 y son efectivos en la inducción de anticuerpos polifuncionales con características asociadas a la protección.

En resumen, la región V1V2 de HIV-Env es un objetivo importante para la vacuna. En estudios comparativos de inmunogenicidad en macacos, los investigadores han revelado que un cóctel de múltiples inmunógenos en la estructura V1V2 induce anticuerpos específicos duraderos y poli-funcionales antivirales que se asocian con un riesgo reducido de adquisición de infección y con control viral.

 

Hessell A, et al. . Multimeric epitope-ecaffold HIV vaccinestarget V1V2 and differentially tune polyfunctional antibody responses. Cell Reports2019; 28:877–895. https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(19)30854-X.pdf