Nuevo diseño de vacuna frente al HIV.

 

HIVLa glucoproteína de la cubierta (Env) del VIH-1 alberga los epítopos de todos los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs) y es el principal objetivo del diseño de vacunas. El Env maduro y escindido se presenta en los viriones del VIH-1 como un trímero metaestable de heterodímeros, cada uno de los cuales contiene una proteína de unión a (co) receptora, gp120, y una proteína transmembrana, gp41, que ancla el pico de Env dentro de la membrana viral y conduce el proceso de fusión durante la entrada celular.

Debido a su naturaleza lábil y una densa capa de glucanos de superficie, la Env ha resistido por mucho tiempo la determinación de estructuras y los esfuerzos de diseño de vacunas basadas en trímeros. Si bien la necesidad funcional de un Env meta-estable para la infección por VIH-1 es bien conocida, la fuente molecular de la meta-estabilidad y cómo eliminarla del trímero de Env siguen sin estar claras. Superar la metastabilidad del Env es fundamental para el diseño de una vacuna contra el VIH basada en trímeros.

Linling He (Department of Immunology and Microbiology, The Scripps Research Institute, La Jolla, California) junto con otros diecisiete autores, han publicado en Science Advances el diseño de una vacuna anti-HIV-1 imitando la meta-estabilidad de la envoltura.

Linling HeLos autores creen que la superación de la meta-estabilidad de la envoltura es crucial para el diseño de una vacuna contra el VIH basada en el trímero. Han demostrado que para 10 cepas en cinco clados, que el ectodominio de gp41 (gp41ECTO) es la fuente principal de meta-estabilidad de la envoltura al reemplazar gp41ECTO de tipo silvestre por gp41ECTO de BG505 gp41ECTO del diseño de pre-fusión optimizado (UFO) no escindido. Estos trímeros intercambiados con gp41ECTO se pueden producir en células CHO (Chinese hamster ovary) con alto rendimiento y alta pureza. La estructura cristalina de un trímero intercambiado con gp41ECTO aclara cómo un virus de nivel 3 resistente a la neutralización evade el reconocimiento de anticuerpos del vértice V2. Los trímeros OVNI de virus transmitidos/fundadores y los trímeros UFO que contienen un gp41ECTO ancestral basado en el consenso sugieren una raíz evolutiva de la meta-estabilidad. Los trímeros estabilizados con gp41ECTO pueden mostrarse fácilmente en nanopartículas 24 y 60, con la incorporación de ayuda adicional de células T para un 60-mer hiperestable. En ratones y conejos, estas nanopartículas de gp140 indujeron respuestas de anticuerpos neutralizantes de nivel 2 con mayor eficacia que los trímeros solubles.

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Las investigaciones futuras deben dirigirse hacia la optimización y evaluación de las grandes nanopartículas I3-01 y E2p de 60 meric, que se espera sean más efectivas que las nanopartículas de ferritina en la obtención de NAbs de nivel 2. Las nanopartículas que presentan trímeros estabilizados con gp41ECTO de diversos subtipos, cuando se usan en un cóctel o secuencialmente, pueden ser más capaces de generar una respuesta NAb rápida para cada subtipo y, por lo tanto, conferir una amplia protección contra el VIH-1.

He L, et al. HIV-1 vaccine design through minimizing envelope metastability. Science Advances, 2018; 4 (11): eaau6769 DOI: 10.1126/sciadv.aau6769