Nuevos compuestos que destruyen bacterias multi-resistentes a los antibióticos

Las infecciones bacterianas del tracto 10000201000001C3000000C113D69E9480D2A15Burinario y del torrente sanguíneo son difíciles de tratar, entre otras razones por que la pared celular de la bacteria que las causan impide que los antimicrobianos entren en ellas.

La resistencia a los antimicrobianos ya es la causa de unas 25.000 muertes al año en la Unión Europea y, a menos que se aborde esta amenaza, se calcula que para 2050 más de 10 millones de personas podrían morir cada año por ésta causa. No se ha dispuesto de un nuevo antimicrobiano original frente a las bacterias gramnegativas en los últimos 50 años, y ningún fármaco potencial con esta indicación ha entrado en ensayos clínicos desde 2010.

En un informe reciente sobre patógenos resistentes a los antimicrobianos, la Organización Mundial de la Salud colocó a varias bacterias gramnegativas a la cabeza de su lista, afirmando que los nuevos tratamientos para estas bacterias eran de “Prioridad Crítica 1 ” porque causan infecciones, a menudo de origen hospitalario, con altas tasas de mortalidad.

Las aplicaciones médicas anti-infecciosas apoyadas en las técnicas de imagen más desarrolladas son atractivas, ya que pueden facilitar el desarrollo de terapias por medio de observaciones mecanicistas moleculares directas.

10000201000001190000015B82494188DE279AA3En este contexto, Kirsty L. Smitten (Department of Chemistry, The University of Sheffield, UK) como primer firmante y siete autores más de centros de Oxford y Londres, liderados por el profesor Jim Thomas (University of Sheffield’s Department of Chemistry) evaluaron, en una investigación publicada en la revista ACS Nano de la Sociedad de Química Americana, la absorción y las actividades antimicrobianas de varios complejos dinucleares luminiscentes, concretamente dos, con dos núcleos de rutenio (RuII) que pueden emitir luz a la vez que dañar específicamente la pared celular bacteriana. Probaron los complejos contra Escherichia coli y otro patógeno del grupo de los del acrónimo ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, y especies de Enterobacter), concretamente el Enterococcus faecalis, V583, principal patógeno oportunista grampositivo.

10000201000001D20000017A391EBA9BEE63C92EEl complejo más prometedor muestra una actividad potente, particularmente contra las bacterias gramnegativas, y la potencia se mantiene frente a la cepa EC958 ST131 de E. coli reconocida como principal causante de infecciones urinarias y bacteriemias, tanto hospitalarias como de la comunidad social, y resistente a múltiples fármacos. El E. coli EC958 pertenece al subgrupo principal de las cepas ST131 que producen la β-lactamasa CTX-M-15 de espectro extendido, son resistentes a las fluoroquinolonas y codifican la adhesina fimH30 tipo 1 de fimbrias.

Aprovechando las propiedades luminiscentes inherentes de este complejo, que es luminiscente y brilla cuando se expone a la luz, el efecto sobre las bacterias puede ser seguido por las técnicas avanzadas de microscopía disponibles en el Rutherford Appleton Laboratory (RAL). Los investigadores utilizaron la nanoscopia STED de super-resolución en la cual dos rayos láser 100002010000018E00000158AB6D399BA1C1D9FAiluminan la muestra, uno en configuración confocal y otro que, actuando en modo transversal, rodea la iluminación generada con el primer laser, midiendo la fluorescencia producida por las moléculas ubicadas allí en orden nanométrico (resolución de hasta 30 nanómetros), para obtener imágenes de su localización inicial en las membranas celulares y su posterior transferencia a los polos celulares. Los ensayos de daño de membrana confirmaron que el complejo interrumpe la estructura de la membrana bacteriana antes de la internalización.

Los estudios de cultivo de células de mamíferos y de modelos animales indicaron que el complejo no es tóxico para los eucariotas, incluso en concentraciones que son varios órdenes de magnitud más altos que su concentración mínima inhibidora (CMI).

Estos resultados, tomados en conjunto, han identificado una arquitectura molecular en bacterias gramnegativas multi-resistentes difíciles de tratar.

Kirsty L. Smitten KL, et al. Using nanoscopy to probe the biological activity of antimicrobial leads that display potent activity against pathogenic, multidrug resistant, gram-negative bacteria. ACS Nano, 2019; 13: 5133. DOI: 10.1021/acsnano.8b08440