Nuevos datos sobre la vacuna MTBVAC pata la tuberculosis

10000000000000D3000000CF3641F12DF71F2403Según los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se calcula que un tercio de la población mundial está infectada por Mycobacterum tuberculosis (MT) y que más de dos millones de personas mueren cada año, 5.000 personas cada día. La parte positiva de la infección es que es curable y prevenible. Sólo el 5% de esta población desarrolla la enfermedad activa dentro de los primeros 2 años después del contagio.

Durante las últimas dos décadas de intensa investigación, se han probado una gran cantidad de vacunas contra la tuberculosis y sus adyuvantes, aunque, hasta ahora, ninguna eficaz ha emergido todavía. El mayor reto en el desarrollo de vacunas contra la tuberculosis es la comprensión de los mecanismos por los que MT evade y escapa a las respuestas inmunes innatas y adaptativas del huésped. Por lo tanto, es fundamental continuar las investigaciones básicas de investigación dirigidas a dilucidar completamente las estrategias de evasión inmune utilizadas por MT.

Debido a la protección conferida por el BCG en la infancia, las estrategias actuales de vacunas en los ensayos clínicos se centran en ingeniería de la BCG para tener más poder de generar inmunidad y aumentar la protección. También hay algunas nuevas vacunas vivas que se están probando para reemplazar por completo el BCG debido al riesgo asociado de infección con la vacuna viable en la población TB-VIH. En la actualidad existen 15 vacunas en fase avanzada de investigación, de ellas, la española MTBVAC es muy prometedora.

1000000000000113000000B7DC8705B95D783F4AUn equipo de investigadores de la Universidad de Zaragoza lleva décadas trabajando en el desarrollo de la MTBVAC, con la que han obtenido resultados esperanzadores en ensayos clínicos. La vacuna deriva de una cepa viva atenuada de M. tuberculosis aislada de un enfermo a la que, por medio de técnicas de ingeniería genética, se le eliminaron ciertos genes de virulencia, generando dos supresiones independientes, sin marcadores de resistencia a antibióticos, en los genes phoP, que codifican un factor de transcripción clave o de la regulación de la virulencia de M. tuberculosis y en los genes fadD26, esenciales para la síntesis del complejo de lípidos PDIM (P. tiocerol demy-cocerosate), uno de los principales factores de virulencia de las micobacterias. La cepa resultante, MTBVAC, mostró perfiles de seguridad y de biodistribución similares a la BCG y, en los estudios preclínicos, confería una protección superior. La cepa de la vacuna, más parecida al patógeno humano, tiene un repertorio mucho más amplio de antígenos que la vacuna clásica BCG (vacuna de Calmette-Guérin con M. bovis) usada durante cien años.

Los primeros ensayos clínicos con MTBVAC comenzaron en 2013 en Suiza. Dos años más tarde, se informó en The Lancet Respiratory Medicine sobre los resultados del estudio que fue doble 100000000000019000000190FF4C43A9AE44B0C8ciego, con diseño aleatorio, controlado, de fase I, sobre la seguridad e inmunización humana de la vacuna de MTBVAC, en comparación con con la BCG en voluntarios adultos sanos. El estudio se hizo en el Centro Hospitalario Universitario de Vaud (CHUV, Lausanne, Suiza), dirigido por Carlos Martín de la Universidad de Zaragoza, y Brigitte Gicquel, del Instituto Pasteur de Paris.

Entre 23 de enero 2013, y 06 de noviembre 2013, se incluyeron a 36 voluntarios en tres cohortes, cada una de las cuales consistía en nueve participantes que recibieron MTBVAC y tres que recibieron BCG. Treinta y cuatro voluntarios completaron el ensayo. La seguridad de la vacunación con MTBVAC con todas las dosis fue similar a la de BCG, y la vacunación no indujo ningún acontecimiento adverso grave.

Al final del seguimiento (día 210), todos los individuos fueron IGRA (Interferon Gamma Release Assay) negativos. A los 200 días de la vacunación, después de la estimulación sanguínea con la MTBVAC o la BCG, la MTBVAC fue al menos tan inmunogénica como la BCG. En la misma dosis que la BCG (5 × 105 UFC), hubo más respondedores en el grupo de la MTBVAC que en el grupo de BCG, aunque sin significación estadística, con mayor frecuencia de células de memoria T CD4+ polifuncionales.

1000000000000181000000835493FA3115989F5BUna vez confirmada su seguridad, en septiembre de 2015, se pasó a una nueva etapa (fase 1b) con las primeras pruebas en 36 recién nacidos, población objetivo clave para las nuevas vacunas contra la tuberculosis, en Sudáfrica para estudiar la respuesta a los antígenos de la vacuna y buscar un punto de equilibrio en su dosificación que proteja de la infección con efectos secundarios mínimos. La MTBVAC fue autorizada para su aplicación en recién nacidos, por el Department of Agriculture, Forestry and Fisheries and Medicines Control Council en Sudáfrica. Se pensó en aplicarla a unos 3.000 niños en una zona donde la enfermedad es endémica y la transmisión elevada, bajo la dirección de la South African Tuberculosis Vaccine Initiative (SATVI)

1000020100000149000001892F176F74A3ADD500Ahora, Michele Tameris (South African Tuberculosis Vaccine Initiative, Institute of Infectious Disease and Molecular Medicine and Division of Immunology, Department of Pathology, University of Cape Town, South Africa), como primera firmante, y veinte co-autores de distintas instituciones de Pontevedra (España), Zaragoza (España), Lelistad (Holanda) y otros veintitrés participantes del “MTBVAC Clinical Trial Team”, han dado a conocer en The Lancet Respiratory Medicine los resultados de un ensayo clínico de la vacuna MTBVAC frente a la clásica BCG en niños y también en adultos.

El ensayo fue aleatorizado, doble ciego, controlado con BCG y con escalamiento de dosis, llevado a cabo en la sede de la “Iniciativa Sudafricana para la Vacuna contra la Tuberculosis” cerca de Ciudad del Cabo, Sudáfrica. En una cohorte de seguridad se inscribieron voluntarios adultos sanos de la comunidad que tenían entre 18 y 50 años de edad, que habían recibido la vacuna BCG cuando eran lactantes, VIH negativos, que habían obtenido resultados negativos en la prueba de liberación de interferón (IGRA) y que no tenían antecedentes personales de tuberculosis ni contacto actual en el hogar con alguien con la enfermedad. Se inscribieron en una cohorte separada los recién nacidos de mujeres VIH negativas sin antecedentes personales de tuberculosis o con contacto actual en el hogar con una persona con tuberculosis y que tenían 96 horas o menos de edad, por lo general estaban sanos y aún no habían recibido la vacuna BCG habitual. Los adultos elegibles fueron asignados al azar (1:1) para recibir la vacuna BCG SSI (5 × 105 unidades formadoras de colonias [UFC] de la cepa danesa 1331 en diluyente de 0,1 mL o MTBVAC (5 × 105 UFC en 0,1 mL) por vía intradérmica en la región del deltoides del brazo.

Tras una revisión favorable de los datos de reactogenicidad y seguridad a los 28 días en la cohorte adulta, se asignó al azar (1:3) a los lactantes para que recibieran la vacuna BCG SSI (2,5 × 105 UFC en diluyente de 0,05 ml) o MTBVAC en tres cohortes secuenciales de aumento de dosis de MTBVAC (2,5 × 103 UFC, 2,5 × 104 UFC y 2,5 × 105 UFC en 0,05 ml) de forma intradérmica en la región del deltoides del brazo. La prueba QuantiFERON-TB Gold In-Tube IGRA se realizó en los días 180 y 360. Los participantes (y sus padres o tutores en el caso de los niñod participantes), los investigadores y otro personal clínico y de laboratorio fueron enmascarados para la asignación de la intervención.

Las medidas de resultado primarias, que se midieron en la cohorte de lactantes, fueron los acontecimientos adversos locales no previstos y los graves hasta el día 360; los eventos adversos sistémicos no graves hasta el día 28 y las respuestas de células T CD4 y CD8 específicas de la vacuna en los días 7, 28, 70, 180 y 360.

1000000000000260000001728A81B2A46E46EEDBEntre el 29 de septiembre de 2015 y el 16 de noviembre de 2015, 62 adultos fueron examinados y 18 fueron inscritos y asignados al azar, nueve a cada uno a los grupos de BCG y MTBVAC. Entre el 12 de febrero de 2016 y el 21 de septiembre de 2016, 36 recién nacidos fueron asignados aleatoriamente: ocho al grupo de BCG, nueve al grupo de MTBVAC de 2,5 × 103 UFC, nueve al grupo de MTBVAC de 2,5 × 104 UFC y diez al grupo de 2,5 × 105 UFC. Las reacciones leves en el sitio de la inyección ocurrieron sólo en lactantes del grupo de BCG y del grupo de MTBVAC de 2,5 × 105 UFC, sin pruebas de complicaciones locales o regionales en el sitio de la inyección. Los acontecimientos adversos sistémicos se distribuyeron uniformemente entre los grupos de dosis de BCG y MTBVAC, y en su mayoría fueron leves en gravedad. Se informaron ocho eventos adversos graves en siete receptores de las vacunas (un receptor de MTBVAC adulto, un receptor de BCG infantil, un lactante en el grupo de MTBVAC de 2,5 × 103 UFC, dos en el grupo de MTBVAC de 2,5 × 104 UFC, y dos en el grupo de 2,5 × 105 UFC MTBVAC), incluido un lactante en el grupo de 2,5 × 103 UFC MTBVAC tratado por tuberculosis no confirmada y uno en el grupo de 2,5 × 105 UFC MTBVAC tratado por tuberculosis improbable.

1000000000000079000000BDA05AC229BDA9E7E1La vacunación con todas las dosis de MTBVAC indujo respuestas de células CD4 duraderas específicas de antígeno T-helper-1 que expresaron citoquinas en niños que alcanzaron su punto máximo 70 días después de la vacunación y fueron detectables 360 días después de la misma. Para la dosis más alta de MTBVAC (es decir, 2,5 × 105 UFC), estas respuestas excedieron las respuestas inducidas por una dosis equivalente de la vacuna BCG hasta 360 días después de la vacunación. La conversión del IGRA relacionada con la dosis se observó en tres (38%) de ocho neonatos en el grupo de MTBVAC de 2,5 × 103 UFC, en seis (75%) de ocho en el grupo de MTBVAC de 2,5 × 104 UFC y siete (78%) de nueve en el grupo de MTBVAC de 2,5 × 105 UFC en el día 180, en comparación con ninguno de los siete neonatos en el grupo de BCG. En el día 360, la reversión del IGRA se había producido en los tres lactantes (100%) en el grupo de MTBVAC de 2,5 × 103 UFC, cuatro (67%) de los seis en el grupo de MTBVAC de 2,5 × 104 UFC, y tres (43%) de los siete en el grupo de MTBVAC de 2,5 × 105 UFC.

La MTBVAC tuvo una reactogenicidad aceptable e indujo una respuesta duradera de las células CD4 en los lactantes. Las pruebas de inmunogenicidad apoyan la progresión del MTBVAC hacia ensayos más amplios de seguridad y eficacia, pero también confunden la interpretación de las pruebas para la infección por M. tuberculosis, lo que pone de manifiesto la necesidad de una definición rigurosa de los criterios de valoración.

Este estudio fue financiado por Norwegian Agency for Development Cooperation, TuBerculosis Vaccine Initiative, UK Department for International Development, and Biofabri, y está está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT02729571.

 

Tameris M, et al. Live-attenuated Mycobacterium tuberculosis vaccine MTBVAC versus BCG in adults and neonates: a randomised controlled, double-blind dose-escalation trial. The Lancet Respiratory Medicine 2019. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30251-6

Arbues et al. Construction, characterization and preclinical evaluation of MTBVAC, the first live-attenuated M. tuberculosis-based vaccine to enter clinical trials. Vaccine 2013; 31:4867-4873. http://genmico.unizar.es/PDF/Arbues%20et%20al%20Vaccine%202013.pdf

Spertini F, et al. Safety of human immunisation with a live-attenuated Mycobacterium tuberculosis vaccine: a randomised, double-blind, controlled phase I trial. The Lancet Respir Med 2015; 3: 953-962. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00435-X.