Paludismo multi-resistente extendiéndose en el sudeste asiático

100002010000011A000000F191F00706D49F700CLa Organización Mundial de la Salud estima que casi 220 millones de personas fueron infectadas en 2017 por el Plasmodium del paludismo, causando por lo menos 400.000 muertes, estando los niños menores de cinco años entre los más vulnerables.

En los últimos años, los tratamientos de primera línea para la infección por Plasmodium falciparum han estado fallando en algunas partes del sudeste asiático, epicentro histórico para la aparición y propagación de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos.

Durante la última década, el tratamiento de primera línea para la malaria en muchas áreas de Asia ha sido una combinación de dos poderosos medicamentos antipalúdicos –dihidro-artemisinina y piperaquina- también conocidos como DHA-PPQ.

La DHA-PPQ ha sido la terapia combinada de artemisinina preferida en Camboya, Tailandia y Vietnam durante períodos prolongados en la última década. En 2008, los parásitos del oeste de Camboya comenzaron a desarrollar resistencia a la DHA-PPQ. En 2013, la combinación no lograba eliminar las infecciones por P. falciparum en el 46% de los enfermos tratados en Camboya occidental.

1000020100000275000001B3E89E4C340740B855Un estudio previo había identificado una cepa de plasmodio que se había vuelto resistente al tratamiento DHA-PPQ. Los investigadores encontraron que esta cepa, llamada KEL1/PLA1 debido a la combinación de mutaciones génicas que causan la resistencia, se había propagado a través de Camboya entre 2007 y 2013. Esto puso de manifiesto la necesidad urgente de hacer un seguimiento y determinar hasta dónde se había extendido esta resistencia y, finalmente, comprender qué medicamentos funcionarían contra los actuales parásitos del paludismo en el sudeste asiático.

Esta resistencia surgió en un contexto de resistencia pre-existente a múltiples medicamentos antipalúdicos, dejando pocas opciones de tratamiento y amenazando los planes de eliminación del paludismo en la región.

El linaje mixto multi-resistente de P. falciparum KEL1/PLA1, se extendió por Camboya entre 2008 y 2013, causando altas tasas de fracaso del tratamiento con la terapia combinada de primera línea DHA-PPQ.

William L Hamilton (Wellcome Sanger Institute, Hinxton, UK) como primer firmante y 38 co-autores más, de diversas instituciones de Hinxton (Reino Unido), Bangkok (Tailandia), Quy Nhon (Vietnam), Ho Chi Minh City (Vietnam), Vientiane (Laos), Pham Penh (Camboya(, Rockville (USA) y Pailin (Camboya), han publicado en The Lancet Infectious Diseaes un artículo acerca de la extensión y evolución de cepas de paludismo multi-resistentes a los antipalúdicos en el sudeste de Asia.

Los autores, para un estudio de epidemiología genómica, analizaron datos de secuenciación del genoma completo de muestras clínicas de P. falciparum tomadas de enfermos con paludismo entre 2007 y 2018 de Camboya, Laos, noreste de Tailandia y Vietnam, a través del Proyecto Comunitario MalariaGEN P- falciparum. Dos proyectos a gran escala en varios lugares proporcionaron muestras inéditas: el proyecto “Tracking Artemisininin Resistance Collaboration II (TRAC2)” y el proyecto “Genetic Reconnaissance in the Greater Mekong Subregion (GenRe-Mekong)”.

1000020100000370000002355A315F602154E009Al investigar la relación entre parásitos en todo el genoma, infirieron patrones de ascendencia compartida en la población KEL1/PLA1.

Se analizaron 1.673 secuencias genómicas completas que pasaron los filtros de calidad, determinando el estado de KEL1/PLA1 en 1.615. Antes de 2009, el KEL1/PLA1 sólo se encontraba en el oeste de Camboya; para 2016-17 su prevalencia había aumentado a más del 50% en todos los países encuestados, excepto en Laos. En el noreste de Tailandia y Vietnam, KEL1/PLA1 superó el 80% de los parásitos P. falciparum más recientes. Los parásitos KEL1/PLA1 mantuvieron un alto grado de parentesco genético y una baja diversidad, lo que refleja un origen común reciente.

100002010000026D000000B854A9916A19EAADC4

Últimamente, han surgido varios subgrupos de parásitos altamente relacionados dentro de este linaje conjunto, con diversas distribuciones geográficas. Los tres subgrupos más grandes (n=84, n=79, y n=47) surgieron en su mayoría a partir de 2016 y estaban presentes en Camboya, Laos y Vietnam. Estos subgrupos en expansión llevaban nuevas mutaciones en el gen crt, surgiendo un fondo genético específico que incluía múltiples regiones genómicas. Cuatro mutaciones emergentes del crt fueron raras en el primer período y se volvieron más prevalentes en 2016-17 (Thr93Ser, aumentando a 19-8%; His97Tyr a 11-2%; Phe145Ile a 5-5%; e Ile218Phe a 11-1%).

Los investigadores interpretan que el linaje de P. falciparum KEL1/PLA1, después de emerger y circular durante varios años en Camboya, se diversificó en múltiples subgrupos y adquirió nuevas características genéticas, incluyendo nuevas mutaciones del crt. Estos subgrupos se han extendido rápidamente a los países vecinos, lo que sugiere una mejor adaptación y ventajas evolutivas, que pone de relieve la necesidad de eliminar este parásito cada vez más resistente a los medicamentos y la importancia de la vigilancia genética para acelerar los esfuerzos de eliminación del paludismo con estrategias de salud pública.

Hamilton WL, et al. Evolution and expansion of multidrug-resistant malaria in southeast Asia: a genomic epidemiology study. The Lancet Infectious Diseases 2019; https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30392-5