Profármaco GS-5734 inhibidor de filovirus

El virus Ébola (EBOV) causa fiebre hemorrágica grave en los seres humanos y los primates no humanos y es causante de más de 28.000 casos y 11.000 muertes en el último brote que tiene lugar en África Occidental desde marzo de 2014. La alta tasa de letalidad observada se debe, en parte, a la falta de terapias antivirales eficaces con actividad contra filovirus. Sin título

Travis K. Warren, Ph.D., como investigador principal, del Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de EE.UU. (USAMRIID), y otros científicos, han presentado un estudio sobre el GS-5734 en la IDWeek 2015* celebrada en San Diego CA entre el 7 y el 11 de octubre. El trabajo es el resultado una colaboración continua entre Gilead Sciences de Foster City, CA y científicos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

Sin títuloEn un muestreo antiviral contra EBOV se identificó el GS-5734, un profármaco de análogo de los nucleótidos (adenina), inhibidor de filovirus patógenos, al bloquear el proceso de replicación del RNA viral y por lo tanto las copias del virus.

Warren T, et al. Nucleotide Prodrug GS-5734 is a broad-spectrum filovirus inhibitor that provides complete therapeutic protection against the development of Ebola virus disease (EVD) in infected non-human primates. IDWeek 2015; San Diego CA. Abstract LB-2.

La actividad in vitro del GS-5734 se ensayo en células endoteliales humanas infectadas por filovirus, células hepáticas y macrófagos utilizando la expresión de GFP cuantitativa, PCR, y / o inmunotinción. El metabolismo intracelular se determinó por LC / MS / MS y la inhibición de la polimerasa se probó por medio de ensayos bioquímicos. La eficacia se evaluó en estudios ciegos, controlados con placebo en monos rhesus infectados por el EBOV. Los animales infectados en el día 0 (6 por grupo de tratamiento) fueron tratados una vez al día durante 12 días por vía intramuscular (IM) o intravenosa (IV). Se controló la supervivencia (día 28 postinfección), el ARN viral en plasma, y los signos de la enfermedad causados por el virus del Ébola (EVD).

En los resultado se puso de manifiesto que el GS-5734 inhibe los virus del Ébola (variantes Kikwit y Makona), Sudán, Marburg y el del MERS (EC50 = 0,01 a 0,20 µM), y muestra citotoxicidad baja (CC50 2 a > 20 µM) en múltiples tipos de células humanas. El compuesto se convierte rápidamente en el interior celular rápido en el metabolitoSin título trifosfato de nucleósido que persiste en las células (T1/2 > 10 h) e inhibe un sustituto de la ARN polimerasa viral del virus respiratorio sincitial (IC50 = 1 µM), pero no las polimerasas de ARN o ADN mitocondriales del huésped (IC50 > 200 µM). El tratamiento IM de los monos infectados con EBOV con 3 mg/kg de GS-5734 iniciado después de la detección de la viremia sistémica (día 2 a 4) resultó en la supervivencia del 50% en comparación con ninguna supervivencia en los animales de control tratados con placebo (p <0,003). La administración de 10 mg/kg GS-5734 IV iniciadas el día 3 se asoció con supervivencia del 100%, la reducción del RNA viral en el plasma de hasta 5 log10 copias/mL en relación con el placebo (p <0,001), y una profunda supresión de signos EVD, incluyendo trombocitopenia, coagulopatía y las alteraciones de la química sérica. El bloqueo de la replicación del RNA vírico favorece el ataque contra la infección del sistema inmunitario del huésped.

Como conclusión, el GS-5734 representa la primera molécula pequeña antiviral que demuestra la eficacia terapéutica sólida en un modelo de mono de EVD. Esto, junto con el potencial de amplio espectro de actividad anti-filovirus, justifica un mayor desarrollo de GS-5734 para el tratamiento de EBOV y otras infecciones hemorrágicas por este tipo de virus.

Lógicamente, la investigación se realizó en laboratorios máxima contención (Bioseguridad Nivel 4), donde los investigadores llevaron “trajes espaciales” con presión positiva, respirando aire filtrado. El USAMRIID es la única organización en el Departamento de Defensa con unidades de Bioseguridad Nivel 4, puestas a disposición de la investigación tanto de personas militares como de civiles.

Gilead Sciences esta estudiando actualmente el compuesto en ensayos clínicos de Fase 1 en voluntarios humanos sanos para determinar su perfil de seguridad y farmacocinética.

* IDWeek es una reunion conjunta de la Infectious Diseases Society of America (IDSA), la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA), la HIV Medicine Association (HIVMA), y la Pediatric Infectious Diseases Society (PIDS)