Remdesivir (GS-5734). Sensibilidad y resistencia de los coronavirus

4901Los coronavirus emergentes (CoV) causan enfermedades graves en humanos, pero no hay terapias aprobadas disponibles. La exorribonucleasa CoV nsp14 (ExoN) ha complicado el desarrollo de nucleósidos antivirales debido a su actividad correctora.

Recientemente varios autores informaron que el análogo de nucleósidos GS-5734 (remdesivir), actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de la enfermedad por el virus Ébola, inhibe in vitro y en un modelo múrido los CoV humanos y zoonóticos del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV). Los estudios no han informado de resistencia asociada con GS-5734, ni tampoco de la acción en los CoV de tipo silvestre (WT).

4902Maria L. Agostini (Department of Pathology, Microbiology, and Immunology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA) como primer firmante, y otros autores también de Tennessee, Noth Carolina y Foster City, informan en un artículo comunicado a mBio, revista de la Asociación Americana de Microbiología, sobre la sensibilidad de los coronavirus a remdesivir (GS-5734).

En el presente estudio se muestra que GS-5734 inhibe el virus de la hepatitis múrida (MHV) con valores de concentración efectivos similares al 50% (EC50) como SARS-CoV y síndrome respiratorio de Medio Oriente coronavirus (MERS-CoV). El paso de WT MHV en presencia del nucleósido precursor GS-5734 seleccionó dos mutaciones en la polimerasa nsp12 en los residuos conservados en todas las CoV que confirieron una resistencia de hasta 5,6 veces a GS-5734, valorando el EC50. Los virus resistentes no pudieron competir con WT en el paso de coinfección directa en ausencia de GS-5734.

La introducción de las mutaciones de resistencia del MHV en el SARS-CoV dio como resultado el mismo fenotipo de resistencia in vitro y la patogénesis atenuada del SARS-CoV en un modelo de ratón. Finalmente, se demuestra que un mutante de MHV que carecía de corrección de ExoN era significativamente más sensible al GS-5734.

4903Combinados, los resultados indican que GS-5734 interfiere con la polimerasa nsp12 incluso en el contexto de la actividad de corrección de ExoN intacta y que la resistencia puede superarse con concentraciones aumentadas y no tóxicas de GS-5734, lo que respalda aún más el desarrollo de GS-5734 como una terapia de amplio de espectro para proteger contra los CoV contemporáneos y emergentes.

En resumen, el trabajo proporciona pruebas de que GS-5734 es altamente activo contra CoV y que existe una barrera genética alta para lograr resistencia. Además, el virus resistente sufre una pérdida de aptitud competitiva in vitro y atenuación en los animales, lo que sugiere que estas mutaciones no favorecerán la aparición de la enfermedad y es probable que se mantengan deficientemente en la naturaleza, particularmente durante las infecciones agudas. Finalmente, los resultados identifican nuevos determinantes potenciales de la función de la polimerasa y la selectividad o fidelidad de los nucleótidos que guiarán la futura estructura-función y los estudios bioquímicos de la polimerasa y el mecanismo GS-5734. En conjunto, estos resultados argumentan el desarrollo clínico continuo de GS-5734 para tratar MERS-CoV y demostrar su utilidad potencial en el tratamiento de amplio espectro de las infecciones por CoV.

El estudio ha sido financiado por el Antiviral Drug Discovery and Development Center 5U19AI109680, becas R01AI108197 y 5T32AI089554 del National Institutes of Health, y de la UNC Cystic Fibrosis and Pulmonary Diseases Research and Treatment Center (BOUCHE15RO and NIH P30DK065988).

Agostini ML, et al. 2018. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. mBio 9:e00221-18. https://doi.org/10.1128/mBio.00221-18.
http://mbio.asm.org/content/9/2/e00221-18.full