Remdesivir (GS-5734), también para coronavirus

4641 Los coronavirus (CoV) causan el resfriado común y neumonía. Sin embargo, en las últimas dos décadas, se ha descubierto que estos virus pueden saltar entre huéspedes animales y humanos, lo que ha causado brotes letales de síndrome respiratorio agudo grave (SARS) y el síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS) que abarcan varios continentes. Las epidemias causadas por coronavirus emergentes pueden ser devastadoras; según datos de la Organización Mundial de la Salud Durante una epidemia de SARS que comenzó en Asia en 2003, se infectaron más de 8,000 personas en 29 países y 774 murieron. La OMS también ha informado que desde septiembre de 2012, más de 2.000 personas en 27 países se infectaron con MERS y 750 murieron a causa de la infección.

Hasta la fecha, no se ha aprobado ningún medicamento retroviral específico para tratar estas infecciones.
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Maria L. Agostini (Department of Pathology, Microbiology, and Immunology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA), como primera firmante, y otros 16 autores, han informado en una publicación en mBio sobre datos del profármaco GS-5734 (remdesvir), un prometedor fármaco de amplio espectro antiviral análogo de los nucleótidos. Estudios previos han demostrado que el medicamento inhibe las cepas de los coronavirus SARS y MERS que infectan las vías respiratorias humanas, así como la infección por el virus del Ébola. En el estudio se da a conocer que el medicamento también inhibe el virus de la hepatitis múrida, que está estrechamente relacionado con varios coronavirus humanos que pueden causar infecciones del tracto respiratorio, a veces tan graves como el SARS.

Los investigadores han ampliados la eficacia conocida del remdesivir al incluir un grupo β-2a CoV en su espectro. Probaron el fármaco en pequeños modelos de pulmones humanos que consisten en células epiteliales de las vías respiratorias, recogidas de trasplantes de pulmón. Debido a que esas células expresan los genes y las proteínas de las vías respiratorias que son el blanco de las infecciones por coronavirus, los investigadores pueden usarlos como un facsímil del tejido del huésped.

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También, identificaron cómo el virus lucha contra el medicamento (resistencia), que es información crucial para predecir si un antiviral podría ser efectivo en huéspedes humanos. Al igual que muchos antivirales, GS-5734 es un análogo de los nucleósidos, clase de fármacos que funcionan al inhibir la replicación del virus; sin embargo, el desarrollo de terapias basadas en nucleósidos para infecciones por CoV se ha visto obstaculizado por la presencia de una exorribonucleasa correctora por la que los virus evolucionan rápidamente hacia mutaciones que confieren resistencia a estos antivirales. Después de la selección con el nucleósido precursor GS-5734, las sustituciones de 2 aminoácidos en la polimerasa nsp12 en residuos que son idénticos a través de las CoV proporcionan resistencia de bajo nivel a GS-5734. Las mutaciones de resistencia disminuyen la aptitud viral del MHV in vitro y atenúan su patogénesis en un modelo animal de infección por SARS-CoV.

En conjunto, estos estudios definen el objetivo de la actividad GS-5734 y demuestran que la resistencia al compuesto es difícil de seleccionar, solo parcial, y menoscaba la aptitud y la virulencia del MHV y del SARS-CoV, lo que respalda un mayor desarrollo de GS-5734 como un posible pan-CoV antivirico.

El GS-5734 podría ser útil en el tratamiento de una amplia gama de infecciones causadas por coronavirus, incluidas cepas contemporáneas y epidémicas, así como aquellas que están preparadas para saltar de un animal a un ser humano en el futuro. Ahora, la compañía biofarmacéutica Gilead Sciences, está desarrollando un ensayo clínico de fase I del medicamento en Arabia Saudita para personas con MERS.

Agostini ML, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. mBio, 2018; 9 (2): e00221-18 DOI: 10.1128/mBio.00221-18

Remdesvir (GS-5734)
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Es un fármaco sintetizado en Gilead Sciences Inc. Su identidad química y pureza se determinaron por resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas de alta resolución y análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Fue puesto a disposición de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) en Chapel Hill bajo un acuerdo de transferencia de materiales con Gilead Sciences.

Remdesvir fue desarrollado como un tratamiento para las infecciones por filovirus como la enfermedad del virus Ébola y el virus Marburg, aunque posteriormente también se ha encontrado que muestra una actividad antiviral razonable contra virus más lejanos como el virus Junín, el virus de la fiebre Lassa y MERS-coronavirus.

Actualmente está en desarrollo clínico para el tratamiento de la enfermedad por el virus Ébola. También puede inhibir la replicación de SARS-CoV y MERS-CoV en múltiples sistemas in vitro, incluyendo cultivos primarios de células epiteliales de las vías respiratorias humanas con valores IC50 submicromolares. GS-5734 también ha sido eficaz contra CoVs de murciélagos, CoVs prepandémicos de murciélagos, que pueden infectar células humanas, y CoV humano contemporáneo circulante, en células pulmonares humanas primarias, demostrando así la actividad anti-CoV de amplio espectro.

En un modelo múrido de la patogénesis SARS-CoV, la administración profiláctica y terapéutica temprana de GS-5734 redujo la carga viral pulmonar significativamente y mejoró los signos clínicos de la enfermedad así como la función respiratoria.

Cho A, et al. Synthesis and antiviral activity of a series of 1′-substituted 4-aza-7,9-dideazaadenosineC-nucleosides. Bioorg Med Chem Lett 2012; 22, 2705-2707.

Sheahan TP, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science Translational Medicine 2017; 9: 396.
doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653

Lo MK, et al. GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit Filo-, Pneumo-, and Paramyxoviruses. Sci Rep 2017; 7:43395. doi: 10.1038/srep43395.
http://www.microbiologiaysalud.org/noticias/gs-5734-antiviral-frente-a-sars-y-mers/