Resistencia a la isoniacida de Mycobacterium tuberculosis reversible en el laboratorio

10000000000000ED000000F4128B4B54A7468EDEAlrededor de 1,5 millones de personas murieron de tuberculosis (TB) en 2017, lo que la convierte en la enfermedad infecciosa más letal del mundo. Este peligroso patógeno es capaz de soportar las tensiones impuestas por el sistema inmunológico y tolerar la exposición los antibióticos, lo que resulta en una infección persistente.

Un aumento creciente de la tuberculosis resistente a fármacos de primera línea es un obstáculo importante para tratar la enfermedad con éxito. Ahora, los investigadores han encontrado un compuesto que previene e incluso revierte la resistencia a la isoniazida, un antibiótico ampliamente utilizado para tratar la enfermedad.

100002010000011C00000157DFFB42F152E2CCC3Kelly Flentie (Deparment of Molecular Microbiology, Whashington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA) como primer firmante y veintidós co-autores más del mismo centro y de Umeå (Suecia) y Cambridge (MA, USA), han publicado en los Proceedings of the National Academy of Sciences un artículo sobre la prevención y reversibilidad en el laboratorio de la resistencia a la isoniacida de Mycobacterium tuberculosis.

Usando un enfoque químico para identificar los compuestos que bloquean el estrés y la tolerancia a los fármacos de M. tuberculosis (Mbt) incorporado a bio-películas. A diferencia de los muestreos tradicionales para los compuestos que destruyen Mbt, los investigadores, examinaron 91 compuestos que comparten una estructura química central que inhibe las bio-películas en otras especies bacterianas, e identificaron un compuesto, llamado C10 [ácido (R)-8-ciclopropil-7-(naftalen-1-ylmetill)-5-oxo-3,5-dihidro-2H-tiazolo[3,2-a]piridina-3-carboxilico], que no destruyó a las bacterias tuberculosas cultivadas en el laboratorio, pero impidió que formaran bio-películas. La pequeña 1000020100000143000001016A89F42E5873E234molécula C10 bloquea la tolerancia al estrés oxidativo, al estrés ácido y la resistencia al antibiótico de primera línea isoniazida (INH). Además, encontraron que el C10 previene la selección de mutantes resistentes a la INH y restaura la sensibilidad a la INH en cepas de Mbt resistentes que albergan mutaciones en el gen katG, que codifica la enzima que convierte la INH a su forma activa.

A través de estudios mecanicistas, se descubrió que el C10 inhibe la respiración de Mbt, revelando una relación entre la homeostasis respiratoria y la sensibilidad a la INH. Por lo tanto, al utilizar el C10 para diseccionar la persistencia de la Mbt, descubrieron que la resistencia de la INH no es absoluta y puede ser reversible.

Los resultados sientan las bases para estudios futuros sobre el tema en animales y personas. Al combinar C10, o algo parecido, con la isoniazida, se podría mejorar la potencia antibiótica, evitar resistencias medicamentosas y acortar los tratamientos.

 

Flentie K, et al. Chemical disarming of isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis. Prooceeding of the Natural Academy of Science (PNAS) 2019; 116: 10510-10517. https://doi.org/10.1073/pnas.1818009116