Rifampicina a dosis altas para tuberculosis

Rifampicina a dosis altas para tuberculosis

 

8.1Gustavo E. Velásquez (Division of Infectious Diseases at Brigham and Women’s Hospital in Boston) y otros coautores informan, en un artículo publicado en “línea” en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine a finales de junio, sobre los resultados de un ensayo clínico de fase 2, aleatorizado y controlado, realizado en Lima, Perú, con 180 adultos con tuberculosis reciente sensible a los fármacos antituberculosos. Los participantes del ensayo se asignaron al azar por igual para recibir una dosis estándar de 10 mg/kg/día de rifampicina o dosis más altas de 15 y 20 mg/ kg/día, junto con dosis estándar de los otros medicamentos antituberculosos de primera línea (isoniazida, pirazinamida, etambutol), durante las primeras ocho semanas de terapia intensiva. Después de eso, los participantes, en tres brazos de prueba, recibieron dosis estándar de rifampicina e isoniazida durante cuatro meses de terapia de continuación.

 

8.2Loa autores examinaron si el aumento de las dosis de rifampicina podría acortar el tratamiento estándar para la tuberculosis sin aumentar la toxicidad. Los objeticos fueron evaluar las diferencias entre tres dosis orales diarias de rifampicina en el cambio en la tasa de eliminación de Mycobacterium tuberculosis en el esputo y la frecuencia de acontecimientos adversos relacionados con la rifampicina. Para ello realizaron un ensayo clínico en fase II controlado, aleatorizado y ciego en 180 adultos con tuberculosis pulmonar reciente, con frotis de esputo positivo, y aislados sensibles a la isoniazida y a la rifampicina. La aleatorización fue 1:1:1 a 10, 15 y 20 mg/kg/día de rifampicina durante la fase intensiva. Los criterios de valoración primarios de eficacia y seguridad fueron el cambio en la tasa de eliminación de unidades formadoras de colonias de M. tuberculosis log10 y la frecuencia de acontecimientos adversos de grado 2 o superior relacionados con la rifampicina. Se informó de la eficacia por brazo del tratamiento y por la exposición farmacocinética primaria (AUC/MIC) y secundaria (AUC).

Las mediciones y resultados principales fueron que cada aumento de 5 mg/kg/día en la dosis de rifampicina dio como resultado diferencias de -0,011 (IC 95%, -0,025 ±0,002; P=0,230) y -0,022 (IC 95%, -0,046 – -0,002; P=0,22) log10 UFC/mL/día en el análisis modificado de intención de tratar y por protocolo, respectivamente. La tasa de eliminación en la población por protocolo aumentó significativamente con rifampicina AUC0-6 (P=0.011) pero no con AUC0-6/MIC99, 9 (P=0,053). Los eventos adversos relacionados con la rifampicina de grado 2 o superior ocurrieron con una frecuencia similar en los tres grupos de tratamiento: 26 (43,3%), 31 (51,7%) y 23 (38,3%) participantes tuvieron al menos un evento (P=0,7092) hasta 4 semanas después de la fase intensiva. El tratamiento falló o la enfermedad reapareció en 11 (6,1%) participantes.

Ante estos resultados los autores concluyen que sus hallazgos de una esterilización más rápida del esputo y toxicidad similar con dosis más altas de rifampicina respaldan la investigación del aumento de las dosis de este fármaco para acortar el tratamiento de la tuberculosis.

8.3En resumen, dosis diarias más altas de rifampicina, piedra angular del tratamiento de la tuberculosis, suprimieron a más bacterias de TB en cultivos de esputo, y esto lo hicieron sin aumentar los efectos adversos del tratamiento. Los hallazgos son particularmente alentadores porque sugieren que con a una dosis lo suficientemente alta de rifampicina diaria, puede ser posible un período de tratamiento menor al estándar actual. La optimización de la dosificación de rifampicina es una prioridad porque tiene el efecto de esterilización más potente de los cuatro agentes de primera línea, está disponible en todo el mundo y cuesta poco.

El ensayo halló que cada aumento de cinco mg/kg/día en la rifampicina aumentaba la tasa de eliminación de las bacterias de TB del esputo. El ensayo también analizó las concentraciones de rifampicina en el plasma y descubrió que las tasas de eliminación de las bacterias de la TB se relacionaban significativamente con concentraciones más altas de rifampicina. Todos los hallazgos se confirmaron incluso después de ajustar por edad, sexo y extensión de la enfermedad. La mayor eficacia de las dosis más altas no pareció dar lugar a más acontecimientos adversos relacionados con la rifampicina grado dos o más.

Los resultados, tomados junto con otros informes publicados recientemente, apoyan la tendencia para aumentar las dosis de rifampicina a 35 mg/kg/día y posiblemente más hasta que se identifica la dosis máxima tolerable.

El registro del ensayo clínico está disponible en:

www.clinicaltrials.gov, ID NCT01408914.

Velásquez GE, et al. Efficacy and safety of high-dose rifampin in pulmonary tuberculosis: A randomized controlled trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2018; doi: 10.1164/rccm.201712-2524OC