Tratamiento de la tuberculosis e inteligencia artificial.

img1Es conocido que se necesitan urgentemente tratamientos más cortos y eficaces para la tuberculosis (TB). Aunque hay muchos medicamentos disponibles para la TB, debido al gran número de posibles combinaciones de dosis de medicamentos, la identificación de los mejores regímenes es un reto,

Daniel L. Clemens (Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, University of California, Los Angeles, EE.UU.) como primer firmante y otros ocho  autores más, de la misma  Universidad y de la de Shianghai Jiao Tong University, Shanghai,  han publicado en PloS ONE un artículo acerca de regímenes de tratamiento ultrarrápidos y casi universales para la tuberculosis que incluyen fármacos aprobados basados en un sistema de respuesta parabólica habilitada para la inteligencia artificial.

Los investigadores han encontrado consistentemente que las respuestas de las células o animales a las estimulaciones de dosis de fármacos se ajustan a una superficie de respuesta parabólica (SRP), técnica que se puede aplicar a cualquier enfermedad y se ha utilizado en oncología, enfermedades infecciosas, y otras áreas tanto en el laboratorio como en la clínica, que permite identificar y optimizar las mejores combinaciones de fármacos al probar sólo una pequeña fracción del espacio de búsqueda total.

img-2Anteriormente, los autores utilizaron la metodología de la SRP para identificar tres regímenes (Regímenes de SRP I-III) que en los modelos múridos son mucho más efectivos que el régimen estándar utilizado para tratar la TB; sin embargo, los regímenes de SRP I y II no son adecuados para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos y el régimen de SRP III incluye un medicamento experimental. En este caso, utilizaron la metodología de la SRP para identificar, a partir de un conjunto ampliado de medicamentos, nuevos regímenes casi universales de gran eficacia que comprenden únicamente medicamentos aprobados para la TB por las autoridades reguladoras.

Se evaluaron las combinaciones de 15 fármacos diferentes en un modelo de tuberculosis de macrófagos humanos y se identificaron las combinaciones de cuatro fármacos más prometedoras. Luego se probaron 14 de estas combinaciones en ratones BALB/c infectados con Mycobacterium tuberculosis y se eligieron para la optimización de la dosis de SRP y estudiamos más a fondo los dos regímenes más potentes, denominados Regímenes de SRP IV y V, que consisten en clofazimina (CFZ), bedaquilina (BDQ), pirazinamida (PZA), y amoxicilina/clavulanato (AC) o delamanida (DLM), respectivamente.

Luego se evaluó la eficacia en ratones de los regímenes optimizados de SRP IV y V, así como de un régimen de tres fármacos, el régimen de SRP VI (CFZ, BDQ y PZA), y se comparó su eficacia con el régimen de SRP III (CFZ, BDQ, PZA y SQ109), que anteriormente se había demostrado que reducía el tiempo necesario para lograr una curación sin recaídas en ratones en un 80% en comparación con el régimen estándar (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol). Las mediciones de eficacia incluyeron actividad bactericida temprana, tiempo hasta la esterilización pulmonar y tiempo hasta la curación sin recaídas. Todos los regímenes de PRS III-VI esterilizaron rápidamente los pulmones y lograron una cura sin recaídas en 3 semanas (regímenes de PRS III, V y VI) o 5 semanas (régimen de PRS IV). En contraste, los ratones tratados con el Régimen Estándar todavía tenían un alto número de bacterias en sus pulmones después de 6 semanas de tratamiento y ninguno logró una cura libre de recaídas en este período de tiempo.

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Los autores concluyen que han identificado tres nuevos regímenes que esterilizan rápidamente los pulmones de los ratones y acortan drásticamente el tiempo necesario para lograr una cura sin recaídas. Todas las dosis de medicamentos para ratones en estos regímenes se pueden extrapolar a dosis que son fácilmente alcanzables en humanos. Debido a que los regímenes de SPR IV y V contienen sólo un medicamento de primera línea (PZA) y excluyen las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos,

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deberían ser efectivos contra la mayoría de los casos de tuberculosis que son multirresistentes (MDR-TB) y muchos que son extensivamente resistentes a los medicamentos (XDR-TB). Por lo tanto, estos regímenes tienen el potencial de acortar drásticamente el tiempo requerido para el tratamiento de la TB sensible a los medicamentos y resistente a ellos. Si los ensayos clínicos confirman que estos regímenes reducen drásticamente el tiempo necesario para lograr la curación sin recaídas en humanos, este tratamiento radicalmente acortado tiene el potencial de mejorar su cumplimiento, disminuir el surgimiento de la resistencia a los fármacos y disminuir la carga sanitaria del tratamiento de la tuberculosis, tanto la sensible como la resistente a los medicamentos.

 

Clemens DL, et al. (2019) Artificial intelligence enabled parabolic response surface platform identifies ultra-rapid near-universal TB drug treatment regimens comprising approved drugs. PLoS ONE 14(5): e0215607. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0215607