Vacuna contra el dengue en cuarentena en Filipinas

408(1) El dengue es una infección vírica transmitida por la picadura de las hembras infectadas de mosquitos del género Aedes, principalmente de la especie Aedes aegypti y, en menor grado, de A. albopictus. Hay cuatro serotipos de virus del dengue (DEN 1, DEN 2, DEN 3 y DEN 4). Se presenta en los climas tropicales y subtropicales de todo el planeta, sobre todo en las zonas urbanas y semi-urbanas.

Según datos de la OMS, la incidencia de esta enfermedad se ha multiplicado por 30 en el último medio siglo y se estima que 390 millones de personas son infectadas por el virus anualmente -100 millones de esos casos se manifiestas clínicamente, con unos 20 000 muertos al año- en más de 100 países. La mayor incidencia se da en Filipinas, Singapur, Vietnam y Tailandia (70% de los casos mundiales).

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Para controlar la enfermedad, a parte de la lucha contra los mosquitos, en algunas zonas endémicas se está vacunando a la población con la vacuna Dengvaxia® (CYD-TDV) de Sanofi-Pasteur. Una de las zonas es Filipinas que, recientemente inició una campaña pionera de inoculación masiva de la vacuna, el primero de este tipo en el mundo.

Hasta la fecha, alrededor de 733.000 menores filipinos han sido vacunados al menos una vez, y las autoridades estiman que entre un 8% y un 10% de ellos (unos 70.000) no habían padecido infecciones previas.

Ahora ha surgido un contratiempo cuando el Departamento de Salud de Filipinas ha suspendido la venta y distribución de la vacuna e iniciasen una investigación al detectarse que algunos niños que nunca habían contraído la enfermedad sufrieron al infectarse con la vacuna un cuadro clínico más grave.

La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) de Filipinas ordenó a la empresa Sanofi Pasteur suspender las operaciones de venta, comercialización y mercadotecnia de la vacuna y su retirada del mercado, así como pedir a la multinacional farmacéutica francesa llevar a cabo una campaña de información sobre los riesgos de la misma. También solicitó a todos los centros médicos del país comuniquen cualquier incidente en el que Dengvaxia® (CYD-TDV) haya podido causar o contribuir a la problemas graves de alguna persona.

408(3) El posible problema ya había sido contemplado previamente por Sanofi Pasteur. Durante la fase de ensayos clínicos en fase 3, la farmacéutica informó que su vacuna protege a las personas con historial de dengue, pero que al aplicarse a personas que nunca han contraído la enfermedad, podrían sufrir, al infectarse por primera vez, un episodio infectivo más grave.

En un estudio de seguimiento de cinco años, el aumento del riesgo se tradujo en 3 casos por cada 1.000 personas que no habían estado expuestas previamente al virus.

La Dengvaxia® CYD-TDV es una vacuna recombinante tetravalente con virus vivos que se administra con una pauta de tres dosis a intervalos de seis meses (inicial, a los 6 y a los 12 meses). Sanofi pasó 20 años desarrollando la primera vacuna contra el dengue, una investigación en la que invirtió unos 1.800 millones de dólares. Es la primera vacuna contra el dengue que recibió la autorización de comercialización. Dicha autorización se otorgó por primera vez en diciembre de 2015, en Méjico, para ser utilizada en personas de 9 a 45 años que vivían en zonas endémicas de dengue. Hasta la fecha, se han otorgado 19 licencias para Dengvaxia®, que ha sido lanzado en 11 países, dos de los cuales, Filipinas y Brasil (gracias a una iniciativa en el estado de Paraná, donde los casos de dengue se triplicaron en los últimos años) con programas públicos de vacunación. La vacuna no es perfecta, durante las pruebas clínicas no protegió de manera igualmente eficaz contra las cuatro variedades del virus.

Dengvaxia® también es usada en México, Paraguay, Perú, Costa Rica, El Salvador y Guatemala. Su aplicación también ha sido aprobada, aunque todavía no utilizada, en Argentina, Venezuela, Bolivia, Honduras, Malasia, Australia, Bangladés y Camboya.

Antes de la aprobación de la vacuna y el inicio de la campaña de vacunación en Filipinas, unos 40 000 participantes de 15 países diferentes contribuyeron durante 20 años a los estudios preliminares que se necesitaron para el desarrollo de Dengvaxia®, con una inversión de unos 1 800 millones de dólares.

Se ha estudiado la CYD-TDV en dos ensayos clínicos de fase 3, CYD14 en cinco países asiáticos y CYD15 en cinco países latinoamericanos. Estos ensayos clínicos incluyeron en total, a más de 35 000 participantes de entre 2 y 16 años. Las edades en el momento de la primera vacunación eran de 2 a 14 años en el ensayo CYD14 y de 9 a 16 años en el CYD15. En ambos ensayos se distribuyó al azar a los participantes en un grupo al que se administró la vacuna y otro que recibió un placebo, en una proporción de 2:1. En los protocolos de los ensayos se incluyó una fase activa de seguimiento de un año a partir de la última dosis de la vacuna (es decir, 25 meses a partir de la primera dosis), así como un periodo de seguimiento hospitalario de 4 años más que se encuentra en curso.

408(4) La eficacia de la vacuna contra los casos de dengue confirmados en ambos estudios clínicos fue del 59,2% para el año siguiente a la serie primaria (análisis por protocolo). Agrupando ambos ensayos, la eficacia de la vacuna contra el dengue grave durante este periodo inicial fue del 79,1%. La eficacia de la vacuna varió según el serotipo: fue mayor contra los serotipos 3 y 4 (71,6% y 76,9%, respectivamente) que contra los serotipos 1 y 2 (54,7% y 43,0%). La eficacia de la vacuna también varió según la edad en el momento de la vacunación y el estado serológico inicial (es decir, la exposición anterior o no al virus antes de la vacunación).

Si bien se informó de la eficacia contra el dengue grave o que necesitaba hospitalización en el primer y segundo años posteriores a la primera dosis, durante el tercer año se registró, en algunos subgrupos, un exceso de estos casos de dengue en las personas a las que se administró la CYD-TDV. Este exceso se observó principalmente en las personas vacunadas de 2 a 5 años del ensayo CYD14 en Asia, para quienes el riesgo relativo de ser hospitalizadas por dengue fue del 7,45% (IC del 95%: 1,15-313,80) en el tercer año, sobre la base de 15 casos en el grupo vacunado y 1 caso en el grupo de control. Este grupo más joven no fue incluido en la indicación etaria de la vacuna. No se notificaron señales de alerta en los grupos de más edad.

Villar L, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. NEJM 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1411037

Capeding MR, et al. CYD15 Study Group. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 384: 1358–1365.

http://www.who.int/immunization/research/development/dengue_q_and_a/es/

La OMS (Organización Mundial de la Salud) recomienda que los países consideren la posibilidad de introducir la vacuna Dengvaxia® CYD-TDV contra el dengue solo en entornos geográficos () en los que los datos epidemiológicos indiquen que hay una gran carga de enfermedad.

408(5) El Grupo Asesor Estratégico de Expertos sobre Inmunización (SAGE) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó a los distintos países considerar la introducción de Dengvaxia® sólo en las zonas geográficas  nacionales o subnacionales con alta endemia por dengue, medida ésta  por la seroprevalencia de aproximadamente 70% o mayor en el grupo de edad objetivo para la vacunación o utilizando  otros marcadores epidemiológicos adecuados. La vacuna no se recomienda cuando la  seroprevalencia es inferior al 50%.

Según la OMS, debido al aumento del riesgo de dengue grave identificado en los niños vacunados del  grupo de edad de 2-5 años, Dengvaxia® no está recomendada para uso en niños menores de 9 años de la edad. La edad recomendada para la vacunación de rutina  debería ser definido por cada país en basándose en la evaluación de la  endemicidad del dengue  y la viabilidad de focalizar la vacunación en  determinadas edades. Para las zonas  altamente endémicas (vg. seroprevalencia a los 9 años de edad de un del 90% o mayor), la vacunación a los 9 años de edad está recomendada. En los lugares donde la seroprevalencia a los 9 años de edad está por debajo del 90%, pero por encima del 50%, la vacunación a los 11-14 años de edad es lo recomendable.

De manera clara, la OMS recomienda que Dengvaxia® sea utilizada solamente en personas que ya hayan sido infectadas con dengue.

Las recomendaciones completas de la OMS sobre la vacuna pueden consultarse en el documento de posición de la entidad.

http://www.who.int/wer/2016/wer9130.pdf?ua=1&ua=1

Brasil ha confirmado que recomendó un uso restringido de la vacuna en aquellos que ya habían contraído el virus, pero no ha suspendió totalmente el programa de vacunación.

Las autoridades de Singapur están trabajando con Sanofi para reforzar las advertencias en los envases del medicamento, algo que también podría suceder en Filipinas.

Ahora, la Organización Mundial de la Salud va a revisar este mes los datos de seguridad de la vacuna de Sanofi contra el dengue, después de los acontecimientos de Filipinas.