Vacunas en desarrollo frente al dengue

azulEl dengue es una infección vírica transmitida por la picadura de las hembras infectadas de mosquitos del género Aedes, principalmente de la especie Aedes aegypti y, en menor grado, de A. albopictus. Hay cuatro serotipos de virus del dengue (DEN 1, DEN 2, DEN 3 y DEN 4). Se presenta en los climas tropicales y subtropicales de todo el planeta, sobre todo en las zonas urbanas y semi-urbanas.

Según la OMS, en una estimación reciente, se producen 390 millones de infecciones por dengue cada año, que afecta principalmente a los niños, y causa 22.000 muertes. Alrededor de la mitad de la población del mundo corre el riesgo de contraer esta enfermedad, y más del 70% de la carga de morbilidad se concentra en Asia Sudoriental y en el Pacífico Occidental. mapa2En los últimos años, la incidencia y la gravedad de la enfermedad han aumentado rápidamente en Latinoamérica y el Caribe. En las regiones de África y el Mediterráneo Oriental también se han registrado más brotes de dengue en los últimos 10 años. En 2010 se notificó la transmisión indígena del dengue en dos países de Europa. Al aumento mundial del dengue han contribuido la urbanización, los movimientos rápidos de personas y bienes, las condiciones climáticas favorables y la falta de personal capacitado. Cuando una persona se recupera de la infección adquiere inmunidad de por vida contra el serotipo particular que le infectó; sin embargo, la inmunidad cruzada con los otros serotipos es parcial y temporal. Las infecciones posteriores causadas por otros serotipos aumentan el riesgo de padecer el dengue grave.

Actualmente, no hay vacunas o terapias aprobadas para prevenir la infección del dengue, pero hay varias en desarrollo. Este desarrollo comenzó ya en 1929, pero durante años se ha visto obstaculizada por el conocimiento incompleto de la patogénesis de la enfermedad y por la necesidad de crear simultáneamente una inmunidad estable frente a los cuatro serotipos del virus.

La revista Infectious Disease News ha recopilado información, apoyada en bibliografía amplia y reciente, sobre varias vacunas aspirantes a la prevención del dengue en diversas etapas de desarrollo, que son las siguientes:

V180, Merck- en fase 1

Esta vacuna tetravalente recombinante, expresada en células de Drosophila, está diseñada para proteger contra los cuatro serotipos de dengue y contiene componentes de virus de cada uno, lo cual es un requisito importante porque las infecciones posteriores aumentan la gravedad de la enfermedad. Además, la infección por un serotipo no previene la infección por otro. La vacuna es inactivada, contiene sólo la forma truncada de proteína de la envoltura estructural, lo que impide interferencias de unos serotipos con otros. Debido a que un virus inactivado tiene dificultad para estimular la inmunidad por su propia cuenta, la V180 está siendo probada con diversos adyuvantes para aumentar la inmunidad. La vacuna se ensaya a tres dosis, a veces con varios meses de separación. Los primeros ensayos clínicos experimentales se están llevando a cabo en Australia.

TDENV PIV, GlaxoSmithKline y Walter Reed Army Institute of Research- en fases 1 y 2

mosquitoLa vacuna es tetravalente, inactivada y purificada, de modo que los genes de cada serotipo no se alteran como en la V180, por lo que es más fácil de producir. En los ensayos preclínicos, TDENV PIV se administra en dos dosis, con 4 semanas de separación con diferentes adyuvantes. Se está experimentando ensayos de fase 1 en los Estados Unidos y Puerto Rico. En los ensayos de fase 2, la vacuna se administra antes de una dosis de refuerzo atenuada.

TV003, NIAID- en fase 2

La TV003 es una vacuna tetravalente, viva atenuada, diseñada para inducir tanto anticuerpos como respuesta inmune celular. La vacuna es recombinante – la combinación de los genes no estructurales del serotipo 4 con los genes estructurales del serotipo 2 – y puede inducir inmunidad suficiente para requerir sólo una dosis. Después de ser licenciado para la producción y posterior evaluación por los fabricantes en Brasil, India y Vietnam, la TV003 se encuentra en fase 2 de ensayos clínicos en Brasil y Tailandia.

DENVax, Takeda- en fases 2 y 2b

DENVax es una vacuna tetravalente, viva atenuada y recombinante, con la combinación de los genes no estructurales del serotipo 2 con los genes estructurales de los serotipos 1, 3 y 4. Se ha desarrollado en la Universidad Mahidol de Bangkok. Se administra en dos dosis con 3 meses de diferencia. Está pasando por la fase 2 de ensayos clínicos en Tailandia, Singapur, Estados Unidos, Colombia y Puerto Rico.

CYD-TDV, Sanofi Pasteur- en fase 3

Como DENVax y TV003, la vacuna CYD-TDV es tetravalente, viva atenuada y quimérica recombinante. Incorpora los genes no estructurales del virus de la fiebre amarilla con genes estructurales de los cuatro serotipos. Se administra en tres dosis con intervalos de 6 meses.
En los ensayos de fase 3 en marcha de la vacuna en América y Asia administrada a más de 31.000 niños entre 2 y 4 años de edad, la CYD-TDV mostró una eficacia global del 56%, con disminución de la gravedad de los casos en el 80%. La eficacia bajo al 35,5% en los enfermos sin exposición previa del dengue, lo que sugiere que funciona principalmente como una mejora inmunológica en los enfermos de edad avanzada con inmunidad parcial.

ensayosEsta vacuna Sanofi es la más avanzada en el desarrollo; sin embargo, sólo puede funcionar en los enfermos mayores y su uso es limitado. No obstante, debido a su eficacia general, la CYD-TDV puede reducir significativamente la carga masiva de dengue, teniendo en cuenta que el 40% de la población mundial vive en zonas de riesgo.

TetraVax-DV, NIAID- en fase 2

TetraVax-DV es una mezcla tetravalente de vacunas monovalentes que fueron probadas por separado para la seguridad e inmunogenicidad. La vacuna ha pasado los ensayos de fase 1 y se está probando en estudios de fase 2 en Tailandia y Brasil.

Otras vacunas

Panacea Biotec y Biológica E. Limited tiene vacunas en las primeras etapas de desarrollo. Otra empresa en Vietnam (Vabiotech) está llevando a cabo pruebas de seguridad y el desarrollo de otra vacuna. Las tres empresas están involucradas en los estudios de la vacuna TetraVax-DV, en conjunto con los Institutos Nacionales de Salud de EE:UU:

Referencias
Bhatt S, et al. The global distribution and burden of dengue. Nature 2013; 496: 504-507.

Capeding MR, et al. CYD15 Study Group. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 384: 1358–1365.

CDC. Current status of dengue vaccine development.
http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/2_Roehrig_Dengue_SAGE_April2013.pdf.

CDC. http://www.cdc.gov/dengue/faqfacts/index.html.

Coller B-AG, et al. Curr Opin Immunol. 2011;doi:10.1016/j.coi.2011.03.005.

Merck. Merck Dengue Vaccine Program. http://www.denguevaccines.org/sites/default/files/files/Day%201_2_4_Merck_SGupta.pdf.

McArthur MA, et al. Dengue vaccines: recent developments, ongoing challenges and current candidates. Expert review of vaccines 2013; 12: 933-953.

NIH. http://www.nih.gov/news/health/jan2013/niaid-23.htm.

NIH-Developed candidate dengue vaccine shows promise in early-stage trial. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Retrieved 30 July 2015.

Osorio JE, et al. Development of DENVax: a chimeric dengue-2 PDK-53-based tetravalent vaccine for protection against dengue fever. Vaccine 2011; 29: 7251-7260.

Roehrig, JT. Current status of dengue vaccine development (PDF). Retrieved 31 July 2015.

Schwartz LM, et al. The dengue vaccine pipeline: Implications for the future of dengue control.”. Vaccine 2015: 33: 3293–3298. doi:10.1016/j.vaccine.2015.05.010.

Wilder-Smith A. Lancet. 2014;doi:10.1016/S0140-6736(14)61142-9.

Villar L, et al. CYD15 Study Group. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. NEJM 2015; 372: 113–123.