Viejo antibiótico cicloserina vía para nuevos antibióticos

404(1) Es sabido que la mayor incidencia y diseminación de la resistencia microbiana a los antimicrobianos, la falta de incentivos para el desarrollo de algunos fármacos en el sector farmacéutico y el relativo fallo de los enfoques en el descubrimiento de nuevos objetivos antimicrobianos apuntan a una crisis creciente en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Muchos de los agentes antibacterianos de más éxito se dirigen a múltiples facetas de metabolismo bacteriano, dando como resultado respuestas celulares que conducen al cese del crecimiento o a la lisis celular. Esto hace que la reevaluación y la exploración adicional de las dianas antimicrobianas establecidos y las fuentes naturales de antibióticos que las dirigen sea un enfoque potencialmente poderoso para el futuro desarrollo antibacteriano.

Sarah Batson (School of Life Sciences, University of Warwick, Coventry CV4 7AL, UK) y otros autores informan en la revista científica Nature Communications que la tuberculosis y otras enfermedades microbianas potencialmente mortales podrían encarar de manera más efectiva con futuros medicamentos, gracias a las nuevas investigaciones de la Universidad de Warwick y el Instituto Francis Crick, lideradas por David Roper y Luiz Pedro Carvalho, respectivamente, sobre el viejo antibióticos cicloserina.

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La D-cicloserina (DCS) es un producto natural de Streptomyces garyphalus y S. lavendulae, análogo estructural de D-Ala. Su uso clínico en la actualidad se limita al tratamiento de la tuberculosis, donde se usa como medicamento de segunda línea para cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis a múltiples fármacos. Uno de los inconvenientes del fármaco limitan su uso son los efectos adversos del mismo, incluyendo convulsiones y neuropatía periférica.

Las enzimas Ddl (D-Ala-D-Ala ligasa) presentan una diana atractiva para la investigación quimioterapéutica adicional debido a su papel esencial y universal en la biosíntesis de peptidoglucano de pared celular bacteriana, que ha sido una diana validada para varios antibióticos desde el descubrimiento de la penicilina. Los Ddls usan ATP para activar un solo sustrato de D-alanina.

404(3) La D-cicloserina es un antibiótico que se dirige a las enzimas de biosíntesis de peptidoglucanos de la pared celular bacteriana secuenciales: alanina racemasa y D- alanina: D-alanina ligasa. Mediante una combinación de estudios estructurales, químicos y mecánicos loa autores del estudio muestran que la inhibición de la D-alanina: D-alanina ligasa por el antibiótico D-cicloserina procede a través de una forma distinta fosforilada del fármaco.

En resumen, el análisis estructural y bioquímico de las ligasas EcDdlB en unión con DCSP representa la primera de una enzima Ddl en complejo con un imitador de D-alanil-fosfato y la única estructura de una enzima Ddl de cualquier organismo en complejo con un antibiótico utilizado en clínica. Además, los estudios estructurales han sugerido un 404(4)nuevo modo de acción para DCS, que implica su fosforilación para producir DCSP, que es una entidad química no descrita anteriormente. Los resultados subrayan la flexibilidad bioquímica de este antibiótico notablemente simple, actúa químicamente de maneras muy diferentes en múltiples dianas bacterianas, siendo esta diversidad mecanicista de la acción antibiótica inusual entre los antibióticos naturales, posiblemente sea el único antibiótico en el mundo que lo hace. El comportamiento de la DCS tiene importancia para el diseño de futuras moléculas inhibidoras basadas en esta estructura química.

Batson S, et al. Inhibition of D-Ala:D-Ala ligase through a phosphorylated form of the antibiotic D-cycloserine. Nature Communications, 2017; 8 (1) DOI: 10.1038/s41467-017-02118-7